1、综述基因多态性与抑郁症关系的研究进展王强，赵鹏，曹秋云，沈迪文，张宇哲，姚志剑 摘要：抑郁症病因复杂，遗传是重要因素之一，其中基因多态性因涉及同型半胱氨酸（）和叶酸代谢而参与抑郁症等精神类疾病的发生。本文综述了基因多态性与抑郁症发病、症状和疗效的关系，以及其对抑郁症脑影像的影响等，总结了目前基因多态性与抑郁症关系的研究进展。希望以此为深入理解抑郁症病理机制提供新的视角，也为未来抑郁症研究提供新的思路。关键词：基因多态性；抑郁症；同型半胱氨酸；叶酸中图分类号：文献标识码：文章编号：（），：（），（），：；抑郁症的病因复杂，学者们一直尝试从各个方向探寻其发病机制。近年亚甲基四氢叶酸还原酶（）基因多
2、态性便是其中一个热点，基因的位核苷酸胞嘧啶（）被胸腺嘧啶（）置换，从而使编码的丙氨酸被缬氨酸替代，这种突变导致酶的活性和耐热性降低，具体表现为与野生型相比，纯合子活性降低而杂合子型活性降低。基因多态性与抑郁症关系的研究已有二十余年，目前已有医疗机构开始进行临床检测以辅助抑郁症的诊疗，但近些年阳性、阴性甚至相矛盾的结果均有发现。本文将对基因多态性与抑郁症关系进行综述，希望尽可能理清当前研究进展同时为抑郁症诊疗带来新的思考。基金项目：国家自然科学基金（）；江苏省重点研发计划专项（，）；江苏省科教强卫工程省市共建医学创新团队（）；江苏省医学科研重点项目（）；南京鼓楼医院临床研究专项资金项目（）作者单
3、位：南京大学医学院附属鼓楼医院医学心理科（王强，赵鹏，曹秋云，沈迪文，张宇哲）；南京医科大学附属脑科医院精神科（姚志剑）通信作者：姚志剑，：；共同第一作者：王强，赵鹏：基因多态性影响抑郁症的发生的基因型多态性与抑郁症密切相关，主要表现为抑郁症患者的基因型和等位基因表达相较于健康人群显著增多。多态性在抑郁和健康人群的差异分布与众多因素有关。首先，这种差异分布与性别有关，国内有研究发现相较于健康对照，抑郁症患者基因型频率明显增高而型又明显降低，但这种差异只在男性被试显著，女性则无显著性。但北非有一项研究结果发现基因型会增加女性倍的抑郁患病风险。其次，这种差异分布与年龄有关。一般认为多态性分布差异随
4、年龄增长而更加明显，但一项分析的年龄亚组分析却并未发现这种差异。最后是与地域或者人种有关。多项研究表明这种差异在亚洲人种更为明显，远高于欧美白种人群，其中在中国北方比南方更为突出。的基因型或等位基因可能主要通过影响血浆同型半胱氨酸（）水平而参与抑郁症的发病。抑郁症患者血浆水平普遍高于健康对照，而型（包括患者组和对照组）的水平和评分又高于、型。具体原因可能如下：基因型和等位基因对浓度影响大，依次从、基因型的浓度逐渐升高。对大脑微血管有损害作用，其升高也会对大脑多巴胺能神经元产生兴奋毒性，可能引起脑白质病变并干扰细胞甲基化，细胞甲基化障碍会影响中枢神经递质如去甲肾上腺素（）、羟色胺（）和多巴胺（）
5、的合成与代谢，所以基因型或等位基因的人群更容易出现抑郁障碍。印临床精神医学杂志年第卷第期度一项针对青中年人群研究结果表明高浓度的（）会增加抑郁症患病风险约倍，但未发现有统计学意义的等位基因导致抑郁风险增加。澳大利亚一项针对老年人群的试验及分析发现随着每增加一个单位（）抑郁风险增加约，高浓度（）导致患抑郁风险增加；型比型的要高出 且患抑郁或有抑郁病史的风险高。对于中国人群，等位基因增加抑郁症风险如下，：，；：，；：，；：，。基因多态性对抑郁症患者脑功能的影响已得到影像学证实。有研究表明抑郁症患者携带者的左前扣带回尾部、左眶额叶内侧等脑区皮层厚度相较于基因型变薄，而基因型患者的右眶额叶外侧脑区皮层
6、厚度增加，上述脑区异常会影响奖赏系统的正常功能。另有研究表明多态性干扰边缘皮质纹状体苍白球丘脑（）回路的众多脑区的皮层厚度，导致情绪调节功能受损，促进了抑郁症的发病。综上所述，基因多态性可能通过干扰代谢等影响大脑结构进而增加抑郁风险，但这过程会受到性别、年龄、地区和人种等因素影响而有所不同。基因多态性与抑郁症状及严重程度的关系抑郁症的症状丰富且复杂，包括多个症状群，但目前该基因多态性与抑郁子症状相关性方面的研究却很少。国内有研究将抑郁症患者项量表的每项分值和总分分别进行了、基因型三组之间比较，未有阳性发现。至于该基因多态性与抑郁症严重程度的关系，仅国内有少数研究表明患者总分基本呈、型依次增高趋
7、势，。鉴于研究较少，其他精神领域研究发现在青中年人群中等位基因会增加焦虑风险，在男性中等位基因量与自杀风险增加、年轻化有关，这可能与基因型影响年龄和白质高信号病变体积之间的关系，主要表现为携带等位基因的个体随着年龄的增长其白质高信号病变体积更大。综上所述，基因多态性与抑郁症子症状和总体病情严重程度关系的研究尚少，未来需要更多研究验证。基因多态性与抗抑郁治疗及预后的关系基因多态性与抗抑郁治疗关系较为明确的便是叶酸和维生素的抗抑郁作用。由于基因型和等位基因在抑郁症患者中增多，而其干扰叶酸和维生素的代谢导致升高，所以有研究建议可口服叶酸（）和维生素（）以增加抗抑郁治疗效果。此方面研究在产后抑郁症治疗
8、有更加量化的研究结果。基因多态性是产后抑郁发病的独立风险因素，对于产后抑郁症的型患者，低剂量（）叶酸治疗即可有效，而和型则至少需要 的叶酸才能有效，且服用超过个月更有显著的保护作用，但再增加剂量均不会有更好的疗效。基因多态性与传统抗抑郁药疗效的关系尚缺少一致结论。如单纯地比较个基因型之间氟西汀抗抑郁疗效的差异，结果无统计学意义，另一项关于卒中后抑郁治疗效果的个基因型之间的比较亦无阳性发现。国内年一项研究同样未发现基因型或等位基因与抗抑郁药物疗效存在关联，但通过基因单倍型的分析发现，基因位点（）和（）构成的单倍型中，单倍型与周的抗抑郁疗效显著相关，而且在男性和与去甲肾上腺素再摄取抑制剂类药物中更
9、加突出。关于基因多态性与抑郁症预后的研究尚少。等位基因和童年创伤经历存在交互作用会增加个体出现抑郁症状或者抑郁复发的风险。有一项随访年的研究，每年评估一次受试患者量表，结果发现基因型在次的随访中一直表现出最高的量表得分，这似乎与一般说的型症状最重不一致。综上所述，基因多态性对于产后抑郁的叶酸和维生素治疗有较高的指导意义。但其与传统抗抑郁药物疗效、抑郁预后的关系尚无较为一致的结论，结合前文可能与诸如年龄、性别、人种等干扰因素有关，仍需进一步验证。总结基因多态性会导致酶活性下降，影响了机体叶酸和的代谢，从而产生血管和神经元毒性作用、干扰中枢神经递质合成并影响脑结构体积，以此基因多态性影响抑郁症的发
10、病、症状、预后和复发。所以，基因多态性为更深入全面地理解抑郁症提供了一个独特的切入点，也为未来的抗抑郁治疗提供了新思路。目前此方面研究较少且结果受到众多干扰因素影响，未来仍需扩大样本量并依据人口学特征细化样本，以此提高实验结果一致性和可靠性，提高对抑郁症诊治的临床指导意义。另外，基因多态性与脑影像等手段的结合能够相互验证，并更有利于揭示抑郁症的发病机制，这可能是未来很好的研究方向之一。参考文献：刘婉婉，董宪?，刘屏 基因多态性抑郁症治疗的新思路中国药理学通报，（）：，（）：邵春青 基因多态性与抑郁症的关联研究哈尔滨：哈尔滨医科大学，宋志伟，冯磊光，王金力，等 基因多态性、与重性抑郁症的关联研究
11、医学研究生学报，（）：冯磊光，邵春青，刘英慧，等重型抑郁症患者亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性检测基础医学与临床，（）：花玉蓉，成晓燕，曹春裕，等同型半胱氨酸及其代谢关键酶基因多态性与产后抑郁症相关研究中国保健营养，（）：，（）：，：杨东英，陆小兵，薛立庆，等亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与抑郁症的关联研究中华行为医学与脑科学杂志，（）：，（）：，：，：，：程文桃，罗兰珠，林力，等亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与抑郁症遗传易感性研究的分析中华行为医学与脑科学杂志，（）：，：，（）：（）：（），（）：，：，（）：赵国庆，焦志安，王苏梅，等同型半胱氨酸及其代谢关键酶基因多态性与重性抑郁症的相关研究中
12、国神经精神疾病杂志，（）：赵后锋，乔娟，朱相华抑郁症患者基因多态性的研究精神医学杂志，（）：曹琳，刘振华，赵连旭血浆同型半胱氨酸和基因多态性与卒中后抑郁的相关性分析广东医学，（）：蔡文治，许海峰，陈文泽，等中国人群 基因多态性与重症抑郁症发病风险的分析浙江临床医学，（）：，（）：，：，：，（）：李卓清未治疗首发抑郁症患者的基因多态性位点与大脑灰质结构的研究昆明：昆明医科大学，（）：，：李则挚，禹顺英，张晨，等 基因多态性与汉族人群抑郁症的关联性上海交通大学学报（医学版），（）：，？，（）：，（）：，：，（）：李引弟，岳红云，李华孕期叶酸摄入与基因多态性对产后抑郁的影响中国妇幼健康研究，（）：刘玉燕孕期叶酸补充状况与膳食模式对产后抑郁症影响的研究天津：天津医科大学，朱玲玲，曹春裕，朱天峰，等不同剂量叶酸治疗产后抑郁症与基因多态性相关性研究中国优生与遗传杂志，（）：，（）：梅峰，吴岩峰，丁桂兵，等亚甲基四氢叶酸还原酶多态性与老年卒中后抑郁的关联分析老年医学与保健，（）：，孙晓燕，张志臖，史艳艳，等 基因多态性对于抗抑郁剂疗效的影响中华医学遗传学杂志，（）：，（）：，（）：，（）：（收稿日期：修回时间：）临床精神医学杂志年第卷第期