1、，（）：方 华，范开亮，金灵燕，等不同剂量去甲肾上腺素对脓毒症休克兔肠系膜微循环的影响临床医学，（）：黄 巍，张庆祥，胡小文，等去甲肾上腺素单独或联合特利加压素治疗对脓毒症休克患者微循环及肠道功能的影响临床药物治疗杂志，（）：曾健生，钱素云，樊寻梅儿茶酚胺类药物对感染性休克兔胃肠灌注的影响中国小儿急救医学，（）：，（）：，（）：，：，（）：收稿日期（本文编辑：邴云云）：引用本文格式：王小亚，曹 政 抑制剂对糖尿病合并心力衰竭的保护机制及临床应用研究进展湖北医药学院学报，（）：抑制剂对糖尿病合并心力衰竭的保护机制及临床应用研究进展王小亚，曹 政（湖北医药学院附属太和医院心血管内科，湖北 十堰）关
2、键词 钠葡萄糖协同转运蛋白 抑制剂；糖尿病；心力衰竭基金项目 湖北省卫健康委项目（）通信作者 曹政（），男，湖北十堰人，主任医师，医学博士，研究方向：冠心病的防治。：随着我国人口老龄化进程的加速，糖尿病（，）因其患病率高、病程长、并发症多等特点成为影响中老年人群健康的一大病因。作为导致心血管疾病发生的主要原因，合并心血管疾病的患者逐渐增多是临床面临的主要挑战。心力衰竭（，）是所有心脏疾病的终末阶段，与 有着密切的联系，随着 的发病率逐年升高，的发病率和病死率也越来越高。近年随着医药研发的投入，钠葡萄糖协同转运蛋白 抑制 剂（，）在临床取得很大进展，不仅改善了 患者血糖控制水平而且在合并症方面也
3、有较大获益，本文就 抑制剂对 合并 患者心脏保护机制及临床应用予以简要综述。的简介 及其类似物均来源于苹果树中提取分离出的天然产物“根皮苷”。目前在我国上市的 主要有达格列净、卡格列净以及恩格列净。传统的口服降糖药主要通过增加胰岛素敏感性或促进胰岛素分泌来达到降糖效果，而 并不依赖于胰岛素，它直接作用于肾脏，促进尿糖排泄。同时 通过与葡萄糖竞争性的结合蛋白，增加尿糖和尿钠的排泄，降低肾糖阈、血糖和容量负荷，因此其除降低血糖外还具有减重、降压、降尿蛋白及尿酸等额外收益。湖北医药学院学报（）网址：年 月，（）对于 合并 的临床获益证据在一项纳入 篇研究的 分析中发现，对 远期预后具有保护作用，患者
4、心源性死亡和 再住院的 为（：）。在瑞典心衰的注册研究纳入了 例 伴 的患者，通过分析发现 与更低的再住院率和病死率相关。在服用及未服用 的 例患者中，心源性死亡和 再入院的人数分别为 例和 例。在 研究探讨索格列净对 伴 患者的保护作用并进行的 个月随访中，亚组分析显示索格列净对 伴 患者的远期预后具有保护作用，回归分析其 为（：）。此外一些注册研究也发现 对 伴 远期预后具有保护作用；在 研究中 伴 患者占入选人群的，经分析 对预后的 为（：）。以上研究均说明 对 合并 患者具有保护作用，并对其预后具有改善作用，且安全性良好。治疗心衰的保护机制 减轻心脏负荷糖尿病患者全身钠含量高。最近研究
5、发现，可以通过抑制近端小管的 增加钠尿和葡萄糖尿，减少水钠潴留，降低 型糖尿病患者的组织钠含量发挥渗透性利尿作用从而减轻心脏前负荷。除了容量变化，还可以通过降低血压和改变血管功能来优化负荷条件。在最近的一项研究中，恩格列净（）被证明可以降低 型糖尿病患者的 收缩和舒张压、中心脉压和前向波幅度。同时也可能通过激活电压门控钾（）通道和蛋白激酶（）而潜在地诱导血管扩张发挥改善内皮功能和主动脉僵硬指数作用。因此，能通过排钠和渗透性利尿减轻心脏负荷，降低血压、血容量，改善血管功能和缓解动脉僵硬。改善心脏代谢和生物能量学在糖尿病合并心力衰竭状态下，心脏选择底物能量的能力下降。作为替代方式，酮氧化在衰竭的心
6、脏中增加，这被认为是一种适应性代谢过程，可以改善心脏能量学。研究表明，可减少肾脏对酮体的排泄，心肌在高血酮状态下优先利用 羟基丁酸（）供能而非游离脂肪酸。是一种被心脏氧化的“超级燃料”，不仅可以改善衰竭心脏的心功能，还可以提高机械效率。减少 氧化可使酮氧化产生的乙酰辅酶 减少，从而改善心肌葡萄糖代谢。乙酰辅酶 供应的减少可减少有害线粒体酶的过度乙酰化，从而改善线粒体的能量产生。由此可见，可以提高血酮水平促进 代替脂肪酸为心肌提供能量，提高线粒体能量代谢效率、减少氧化应激，增加心肌的收缩力，提高心脏射血量。心肌 交换抑制钠氢交换蛋白（，）在心力衰竭、心肌肥厚等多种心血管疾病的发生、发展中起重要作
7、用。心衰患者的 交换活性上调，会导致心肌细胞内钠和钙浓度升高，产生钙超载，损害线粒体功能，加速心肌细胞的凋亡。在对心力衰竭小鼠模型的研究表明，通过抑制晚期钠离子通道活性和 交换活性，抑制钙超载，保护线粒体结构和功能，减轻心肌细胞的损伤和凋亡。这证明 可以通过改善心肌细胞兴奋收缩耦联和线粒体功能，发挥抗心室重构和抗氧化应激的作用。减少心肌坏死和心肌纤维化 抑制与心肌纤维化被广泛认为是心力衰竭发生的共同最终途径。这是由于心脏成纤维细胞沉积的细胞外基质蛋白，导致心脏顺应性受阻，并加速心力衰竭的发展。的表达高度特异于肾组织，可能在胰腺 细胞中有一些表达，而在心脏中没有表达，只有 在心脏存在低水平表达。
8、因此，对左心室结构和功能的影响可能是间接的，主要是通过全身血流动力学和代谢影响来实现。在心肌梗死大鼠模型中，似乎减少了心肌超氧化物的释放，减少了心肌成纤维细胞和炎性巨噬细胞的存在，以及随后的心肌纤维化。在糖尿病小鼠中，抑制 可减少转化生长因子 的表达，降低型和型胶原的水平，以及整体心脏纤维化水平。目前尚不清楚这种影响是否也会发生在人类身上。但有研究使用人类心脏成纤维细胞进行实验表明，依帕列净显著减弱转化生长因子 诱导的成纤维细胞的激活，并减少以胶原纤维排列指数衡量的细胞介导的胞外基质重塑。在同一系列的研究中，作者证明了依帕列净抑制了关键的促纤维化标志物的表达，包括 型胶原、平滑肌肌动蛋白、结缔
9、组织生长因子和基质金属蛋白酶。所以，可以通过抗心肌纤 王小亚，等 抑制剂对糖尿病合并心力衰竭的保护机制及临床应用研究进展维化来减缓心室重构及心力衰竭进程。抗氧化应激，减轻炎性反应炎症和氧化应激在糖尿病和心力衰竭的发生和发展中起着核心作用。被证实具有抗炎和抗氧化特性。有相关基础试验证实达帕格列酮可减少 和心肌梗死小鼠模型的炎症和纤维化。此外，在心脏微血管内皮细胞与心肌细胞的共同培养中，证实依帕列净能逆转肿瘤坏死因子 介导的微血管功能障碍，从而增加 的可获得性。由此推测依帕列净可能通过改善、氧化应激和细胞凋亡来改善糖尿病小鼠的心功能。减轻炎症和氧化应激可能主要通过两个途径起作用：影响自噬，有实验数
10、据显示，在不同的组织 细胞中恢复自噬，可以减轻氧化应激和炎症，但仍需要进一步的机制证据证明 对自噬的影响；影响脂肪因子谱和瘦素，脂肪因子是由心外膜脂肪组织分泌的，以血管周围和心外膜脂肪形式的异位脂肪沉积，与心力衰竭的发生有关，部分可通过改变心肌脂肪因子的旁分泌调节导致基础心肌功能障碍。瘦素可促进肥胖症患者交感神经系统和肾素血管紧张素系统的激活，并导致钠滞留和心脏纤维化。最近，被认为可以通过减少心外膜脂肪组织和瘦素，减少炎症和氧化应激。因此，可能通过多个途径发挥抗炎抗氧化应激作用，其用于改善心衰预后具有广阔前景。小结 作为一种新型降糖药物，近些年在心衰领域崭露头角，使心衰治疗的理念不断发展进步。
11、心脏保护作用的关键机制，包括对容量的影响，对心肌代谢和潜在的心肌影响，以及一些初步观察表明对心肌代谢和脂肪因子动力学的影响，随着临床和基础研究的不断深入，作用机制逐渐明确，有望在临床上广泛应用，从而使 合并 患者更大的获益。参 考 文 献，（）：，（）：，（）：，？，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，：，：，（）：，：，：，（）：，（）：湖北医药学院学报（）网址：年 月，（），（）：，（）：，（）：，（）：，（）：马嘉琪，陈章炜，钱菊英钠氢交换蛋白 及其抑制剂的研究进展中国心血管杂志，（）：，（），（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（），（）：，（）：，（）：？，（）：，：，：，（）：收稿日期（本文编辑：邴云云）王小亚，等 抑制剂对糖尿病合并心力衰竭的保护机制及临床应用研究进展