1、讲座与综述“病 证 ”模式构建慢性肾脏病进展预测模型的思路与方法于博睿 王耀献 柳红芳 刘伟敬 郑慧娟 本课题为国家自然科学基金面上项目(.)国家自然科学基金青年科学基金项目(.)北京中医药大学东直门医院(北京)北京中医药大学(北京)通讯作者 慢性肾脏病()是一种全球性的公共卫生问题全球患病率约为.(.)其中需要肾脏替代治疗的终末期肾病患者估计在.万之间给社会及患者造成极大的负担 研究表明利用危险因素构建风险模型可有效预测 中糖尿病肾脏病高危人群 故而对于已确诊 的患者进行评估开展中西医结合的预测模型构建预测未来疾病危险程度及发展趋势是 慢性疾病管理的工作基础与核心环节有助于临床医师识别更可能
2、从强化管理中受益的高风险患者从而及时控制疾病的发展演变目前较为普遍应用的中西医结合临床诊疗模式是将西医辨病与中医辨证论治相结合形成慢性疾病“病证结合”预测模型但在考虑到更多的中西医元素被发现是影响 进展的危险因素的情况就需要不断更新 预测模式的构成为提高中西医结合预测模型在 中应用的准确性王耀献教授在中医“病 证”结合模型的基础上创新性提出“病 证 ”的预测模型数据构成结构方式 本模式的提出是为了创新发展中西医结合预测模型构建以期提高预测的准确性更好地服务于 患者 “病 证 ”模式“病 证 ”模式旨在创新发展中西医结合预测模型的构建方式是一种开放式的预测模型构建方式体现与时俱进、不断更新的发展
3、态度 传统的“病 证”结合预测模型即是将现代危险因素(如长期吸烟、过量饮酒)、西医理化检查、明确诊断的疾病(如高血压病、糖尿病)等纳入西医“病”的范畴中医证候、症状、四诊信息等可归为中医“证”的范畴“病 证 ”的模式即在病 证结合方式的基础上充分考虑中医诊疗中除证候外的因素将“症”的范围扩大与体质等因素一同纳入到 进展预测模型的数据库构建当中探索将其作为可能的危险因素在 预测模型中的作用 此外随着多组学等研究技术的发展作为 发展预测因子的生物标志物的范畴也逐渐扩大将这些相关因子与 相关理化指标一并融入现代医学数据库构建当中更体现了“病 证 ”模式的发展可伴随研究深入不断更新 此“症”、“体”、
4、“生物标志物”等与原有“病证结合”结构相融合形成“病 证 ”模式构建 进展预测模型的思路 “病 证 ”模式构建预测模型的研究思路.“病 证 症”模式“病 证 症”的提出是将“症”的地位提示至与中医证候、西医疾病一般的高度来认知疾病 此“症”非狭义的患者自述症状而是较为广泛的“症”的含义而是涵盖患者自述的症状及西医指标、病理诊断等 首先患者症状的变化能够体现患者预后中的生活质量改变例如 患者出现慢性肾衰竭时可因体内代谢产物蓄积出现恶心、呕吐等症状此症状的出现严重影响患者生活质量但在中医诊疗尤其是慢性疾病诊疗过程当中常可出现患者自诉未见明显不适症状的表述方式需要结合指标进行辅助辨证如蛋白尿或血肌酐
5、升高等作为对“症”治疗的根据与患者预后密切相关故也纳入“症”的范畴 此外病理诊断也可以为辨证治疗提供参考如王耀献教授治疗肾小球硬化、肾间质纤维化考虑该病理改变与痰湿热瘀阻络的证候相关临床常加用鳖甲、牡蛎、海藻等软坚散结之品治多取效故考虑病理与证候之间存在相关性 故如何将与 发生发展有关的“症”更全面地体现就是将“病 证 症”模式提高到预测模型库的构建当中的意义.“病 证 体”模式“病 证 体”模式即是将中医体质纳入可能预测 进展的危险因素之一进行分析中医体质因素不同于中医的症或证的概念是在先天禀赋基础上机体体现的脏腑、经络、气血、阴阳盛衰偏颇的较为稳定的状态是体现遗传性及疾病进展个体差异性的重
6、要元素 对于 而言患者即使在病情的同一阶段病情的进展速度或严重程度也存在明显个体差异性说明个体差异性影响 进展 如在 型糖尿病伴微量白蛋白尿患者中同样都无特殊干预的前提下 的患者将出现大量白蛋白尿而非全部转归一致存在个体差异性 这种个体差异性与个人体质存在密切相关性故而探究个体差异对 预测的影响就需要将中医体质巧妙地融合进入疾病预测模式的构建中前期王琦院士团队针对糖尿病的体质学初步研究表明痰湿体质与多种 型糖尿病高危因素相关是糖尿病发生发展的关键体质而湿热体质很可能是糖尿病进展为糖尿病肾病的关键体质此外血瘀体质是影响糖尿病肾脏疾病进展的危险因素且目前体质的研究非独立症状用于判断已存在将血瘀体质
7、患者的 和 表达谱等将现代医学中研究表观遗传学的技术与中医体质研究紧密联系的研究方式 使“体质”可以与“症”、“生物标志物”等更紧密联系在“病 证 ”模式构建 进展预测模型的设想当中.“病 证 生物标志物”模式以“病证结合”模式构建慢性疾病进展预测模型过程是采用具有国内外公认该疾病的诊断或判断标准用以探究疾病发展过程中危险因素对于中国中西医结合肾病杂志 年 月第 卷第 期 .疾病发生或者疾病转归的终点结局指标变化的关系 故现代医学研究在 年通过对来自 个国家的 个多国队列中的 例进行分析开发了 的 年风险预测方程 结果提示该方程中涵盖与 疾病进展预测有关的因素主要为:年龄、性别、种族/民族、心
8、血管疾病史、吸烟史、高血压、体重指数和蛋白尿浓度(其中对于糖尿病参与者模型还包括糖尿病药物、血红蛋白 和 之间的相互作用)等 此外随着多组学等技术研究不断深入其它参与评估肾脏疾病进展的生物标志物也被逐渐认识 如血 和 的浓度作为危险因素参与 型糖尿病进展至 期的预测此外通过一项前瞻性多中心临床研究发现尿 也参与预测 患者进展为 的预后情况 各个生物标志物的提出需要不断被加入至原有疾病认知理化指标数据库中通过比较各个生物标志物在预测 进展的贡献及作用后形成的“病 证 生物标志物”模式可不断更新处于危险因素影响下的患者群体认知以便对其早期干预、管理 常用构建预测模型方式临床疾病的预测往往使用机器学
9、习方法在构建疾病预测模型 机器学习方法囊括 回归模型、比例风险模型、决策树模型、随机森林等传统机器学习方式及、等深度学习方法 在操作实践当中这些方法的应用可一项单独使用也可以多项混合使用 采用“病 证 ”模式构建的 临床数据在运用机器学习构建预测模型中会通过对比不同组合方式的预测准确性提出更适用于“病 证 ”模式的 预测模型.回归模型 回归模型又称 回归分析是一种广义的线性回归分析模型多用于筛选危险因素、预测与判断疾病发生、预后 回归的因变量可以是二分类也可以是多分类的 用于疾病预测中较为常见的用法是二分类即是与否如疾病发生或未发生、指标异常与非异常等 在疾病预测中 回归分析可融合进多种算法构
10、建当中 目前郭小舟等通过 回归分析发现患者症状与糖尿病肾病进展存在相关性如大便通畅是 型糖尿病肾病的保护性因素胁肋不舒是导致 型糖尿病出现并发肾病的危险因素 娄成利等通过 回归发现特发性膜性肾病中、是疾病进展的西医危险因素中医证候中的血瘀证也为体现该病进展的中医相关危险因素.比例风险模型 比例风险模型是一种常用的多因素生存分析的方法用于分析一个或多个前定变量对患者生存时间和生存结局的影响在目前的疾病预测进展模型构建中非常常用 与 回归多采用二分类数据结构不同 模型不要求纳入分析资料的分布类型除类别变量(例如性别)外还可以包含数值变量(例如年龄)可用于研究多个因素对风险发生率的影响 如周淑珍等通
11、过 回归分析筛选与糖尿病肾脏病预后相关的风险因素为中医湿热证、尿蛋白定量、总胆固醇水平、血红蛋白水平及利尿剂的使用郭嘉等通过单因素 及多因素 回归分析探讨得到 中特发性膜性肾病疾病进展的危险因素为舒张压及平均动脉压.决策树模型 决策树模型是在已知各种情况发生概率的基础上依据制定好的决策树规则来对数据进行分类从而判断各危险因素在不同水平中影响疾病发展的可能性以评估疾病进展的方法 这种自上而下将数据样本划分成不同的子集进行规则分析的模型形似树的形状故叫做决策树模型 目前王占胜等使用决策树模型通过将患者病史及理化指标纳入运算以构建 型糖尿病患者发生肾病风险预测模型在经验证后得到准确率较高(超过)且除
12、常规理化指标外目前已研究运用决策树模型的构建探讨体质相关的 疾病间的潜在关联关系并通过乳腺癌、肺癌、胃癌 种疾病进行了案例分析和验证.随机森林随机森林实质是对决策树算法的改进通过从原始训练样本集 中有放回地重复随机抽取 个样本生成新的训练样本集合从而生成 个分类树组成随机森林在随机产生大量的决策树后经统计后选择最可能的分类 因随机森林采用了集成算法在心血管疾病预测模型的构建中表明使用本法的精度比大多数单个传统机器学习算法要好曹文哲等通过随机森林模型预测 型糖尿病并发视网膜病变的风险发现包含糖化血红蛋白、尿素、肌酐和慢性肾病在内的多个因素是其中的危险因素且在同等数据分析基础上验证随机森林模型预测
13、效果优于 回归模型 并且对于将中医证候作为分析数据对象的情况下随机森林算法已实现参与标准化辨证模型的建立可实现后期将理化指标、证候及生物标志物的联系分析.深度学习是机器学习的一个新子集因其可用于处理图像信息以及分类数据过程中可通过“动态”学习的生成特征目前已被应用于各个领域的分类或预测 且研究提示深度学习在识别复杂高维数据中的复杂结构方面表现出优于传统机器学习的卓越性能其中深度学习代表算法之循环神经网络()和卷积神经网络()在预测领域也体现了其优越性等 偏向于以自然语言处理为数据分类任务的模型构建具有记忆性在对纳入研究数据的非线性特征进行学习时具有优越性 国外采用 方法在制定心血管疾病进展预测
14、模型与验证过程中发现构建的深度学习模型可以在验证原有认知(即已提示的影响心血管疾病进展的危险因素)的基础上还可进一步细化每个风险因素在其中的贡献结果提示年龄是发生影响最大的因素通过对比同样数据构建的 模型模型展示更强的五年内心血管疾病发生的预测能力.是一种包含卷积计算且具有深度结构的前馈神经网络的深度学习方法 运用堆叠的卷积核逐层提取的特征 可以智能提取网格化数据并大大提高了计算速度使纳入的数据可以被高效处理并根据输入的数据修正不断提高预测准确性 既可以同时包含多个输入生物标志物和空间信息并且能够对输入图像之间的复杂相互作用进行模型构建 研究表明在针对急性缺血性中风的预测模型构建中使用 分析自
15、动识别和组合磁共振成像图片结果从而更准确地预测最终病变体积 随着使用该方式的患者图片增多应用不断训练 可逐渐变得更好现有构建疾病预测进展的模型较多在实际应用当中将根据“病 证 ”模式中涵盖的不同变量组合选择合适的模型构建方式 且“病 证 ”模式将在大数据库建立的基础上优选最佳的中西医结合模型构建方式用于预测 的疾 中国中西医结合肾病杂志 年 月第 卷第 期 .病进展并不断补充更新 结语识别 进展中的高危人群预测其未来疾病进展的风险具有重要的临床意义 为更好的将中西医结合模式融入到 疾病预测模型的构建当中王耀献教授提出“病 证 ”模式进行模型构建 该模式有望通过纳入除证候外影响疾病进展的中医相关
16、因素(症状、体质等)和新型生物标志物等西医相关因素经对比后选取的恰当的构建算法组合更新 中西医结合风险预测模型构建方式 在未来通过开展大样本、长时间的随访研究获得多时点的数据可进一步验证“病 证”模式在 进展预测模型中的作用参 考 文 献.:.():.():.魏戌谢雁鸣田峰等.病证结合构建慢病风险预测模型的思路与方法.中国中医基础医学杂志():.王梦迪崔瑾郑桂敏等.“病 证 症”三位一体辨治思维模式在临床教学中的运用.时珍国医国药():.中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组.中国糖尿病肾脏病防治指南(年版).中华糖尿病杂志():.():.董丽丹李玲孺张妍等.血瘀体质中 和 表达谱分析及调控网络研究.世界中医药():.李玲孺姚海强王济等.基于文献的 型糖尿病高度相关体质类型分析及调体防控效果评价.中国科学:生命科学():.():.:.():.():.郭小舟林兰.早期糖尿病肾病中医症状的 回归分析.北京中医药():.娄成利王永钧徐业等.中医证型及高凝状态对特发性膜性肾病预后影响的 回归分析.浙江中西医结合杂志():.周淑珍张燕媚何志仁等.基于中医药治疗的糖尿病肾病风险预测模型构建与验证.