1、复旦学报（医学版）Fudan Univ J Med Sci2023 May，50（3）新生儿缺氧缺血性脑病中喂养困难的临床特征和高危因素分析钱天阳 高婷 邱寒 张鹏 程国强 王来栓（国家卫生和健康委员会新生儿疾病重点实验室/复旦大学附属儿科医院新生儿科 上海 201102）【摘要】目的探究新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）喂养困难的临床特征以及高危因素。方法本研究为病例对照研究，纳入复旦大学附属儿科医院 2013 年 1 月2021 年 9 月 NICU 住院的所有HIE 新生儿。根据喂养困难标准分为喂养困难和无喂养困难两组。采集患儿
2、暴露因素和临床检查评分，行单因素分析和 Logistic回归分析探究 HIE 患儿喂养困难的临床特征以及高危因素。结果收治 270例 HIE 患儿，共计 176例 HIE 患儿纳入本研究，其中喂养困难组 72例（40.9%），无喂养困难组 104例（59.1%）。HIE 患儿喂养困难组住院天数长于无喂养困难组 19天（15，29.75）vs.12天（10，15），P0.001；喂养困难组死亡率高于无喂养困难组（5%vs.0，P=0.027）。喂养困难组患儿合并新生儿惊厥（25%vs.12.5%，P=0.044）、新生儿败血症（33.3%vs.7.3%，P=0.019）、新生儿肺炎（30.6%v
3、s.17.3%，P=0.045）、呼吸衰竭（31.9%vs.17.3%，P=0.030）的比例高于无喂养困难组。喂养困难组患儿接受机械通气的比例明显高于无喂养困难组（80.6%vs.41.39%，P0.001），且接受机械通气天数更长 4.5 天（1，9）vs.0 天（0，2），P0.001。喂养困难组接受亚低温治疗的比例显著低于无喂养困难组（38.9%vs.72.1%，P0.001）。Logistic 回归分析示：HIE 患儿接受亚低温治疗降低喂养困难风险（OR：0.290，95%CI：0.1180.715，P=0.007）；机械通气时间越长，患儿发生喂养困难风险越高（OR：1.384，95
4、%CI：1.1841.618，P0.001）；HIE 临床分度越严重，患儿发生喂养困难的风险越高（OR：3.029，95%CI：1.2797.174，P=0.012）。结论HIE患儿发生喂养困难的高危因素主要有接受长时间机械通气、高 HIE临床分度、未接受亚低温治疗。应尽可能为具有指征的 HIE患儿行亚低温治疗。【关键词】新生儿；缺氧缺血性脑病（HIE）；喂养困难；高危因素；临床特征【中图分类号】R722.19 【文献标志码】A doi：10.3969/j.issn.1672-8467.2023.03.012Clinical characteristic and risk factors fo
5、r feeding difficulties in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathyQIAN Tian-yang，GAO Ting，QIU Han，ZHANG Peng，CHENG Guo-qiang，WANG Lai-shuan（National Health Commission（NHC）Key Laboratory of Neonatal Diseases/Department of Neonatology，Children s Hospital，Fudan University，Shanghai 201102，China）【Ab
6、stract】Objective To investigate the clinical characteristic and high-risk factors of feeding difficulties（FD）in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy（HIE）.Methods This is a single center case-control study.We enrolled all the HIE neonates hospitalized in NICU from Jan 2013 to Sep 2021 in Chi
7、ldrens Hospital of Fudan University.The included neonates were divided into feeding difficulties（FD）group and non-feeding difficulties（NFD）group according to diagnostic criteria.The exposure factors and clinical examination scores were collected and analyzed.Univariate analysis and logistic regressi
8、on analysis were performed to investigate the high-risk factors and clinical characteristic of Corresponding author E-mail： 网络首发时间：2023-05-09 16 35 32 网络首发地址：https：/ 5月，50（3）FD in neonates with HIE.ResultsA total of 270 neonates met the HIE inclusion criteria，of which 176 neonates were included in t
9、he analysis，and 72（40.9%）had FD and 104（59.1%）had NFD.The hospital stay in the FD group was longer than that in the NFD group 19 days（15，29.75）vs.12 days（10，15），P0.001；the FD group mortality was higher than NFD group（5%vs.0，P=0.027）.The proportion of neonates in the FD group with neonatal convulsion
10、s（25%vs.12.5%，P=0.044），neonatal sepsis（33.3%vs.17.3%，P=0.019），neonatal pneumonia（30.6%vs.17.3%，P=0.045），neonatal respiratory failure（31.9%vs.17.3%，P=0.030）were higher than that in the NFD group.The proportion of neonates receiving mechanical ventilation in the FD group was significantly higher than
11、that in the NFD group（80.6%vs.41.39%，P0.001），and the days of receiving mechanical ventilation was longer 4.5 days（1，9）vs.0 days（0，2），P0.001.The proportion of neonates receiving therapeutic hypothermia（TH）in the FD group was significantly lower than that in the NFD group（38.9%vs.72.1%，P0.001）.Logisti
12、c regression analysis showed that receiving TH reduced the odds of FD（OR：0.290，95%CI：0.118-0.715，P=0.007），the longer the mechanical ventilation（OR：1.384，95%CI：1.184-1.618，P3次/天，或（2）在完成全量喂养（150180）mL-1kg-1d-1前有3天以上出现奶量不增或反而减少，或（3）鼻饲配方奶胃潴留量前次喂养的 1/3。此外，将生后 15 天仍不能全量经口喂养自定义为喂养困难。HIE纳入标准 纳入HIE患儿诊断标准参考第五
13、版 实用新生儿学2 850-851：（1）临产时或产时存在导致胎儿和新生儿急性缺血缺氧的病因；（2）新生儿生后短时间内出现相应的神经系统表现，至少持续24 h以406钱天阳，等.新生儿缺氧缺血性脑病中喂养困难的临床特征和高危因素分析上；（3）辅助检查证实有急性缺血缺氧后相应改变。排除标准（1）胎龄8 kPa、氧体积分数500 mL/L。数据采集 从复旦大学附属儿科医院病例系统收集数据如下：患儿出生资料、母亲产科特征、NICU 病程、MRI评分、脑电图检查、出院结局等。部分暴露因素定义说明（1）早产：胎龄37周；（2）过期产：胎龄42 周；（3）高龄产妇：母亲年龄35 周岁；（4）羊水异常：羊水
14、污染、血性羊水；（5）脐带异常：脐带高度螺旋、脐带脱垂、脐带血管外露、脐带高度水肿；（6）胎盘异常：胎盘早剥、胎盘钙化、前置胎盘、帆状胎盘。MRI评分、新生儿脑电图分级 参考已发表文献中的方法6，评估 4 个方面的脑损伤：（1）深部灰质评分（丘脑、基底神经节、内囊后肢、脑干、中央旁皮层和海马）；（2）大脑白质/皮质评分（皮质、大脑白质、视放射、胼胝体、点状白质病变、实质出血）；（3）小脑评分（小脑、小脑出血）；（4）评估有无脑室内出血或硬膜下出血或静脉窦血栓，无评 0分，有评1分。对每个项目的损伤程度进行评分：无损伤评 0分，50%的局限性损伤评 1 分，50%的广泛性损伤评 2分；单侧损伤评
15、 1分，双侧损伤评 2分。将 4个子评分相加计算 MRI总评分。总评分越高，说明损伤越严重。MRI评分有高职称放射科医师独立盲法完成。新生儿脑电图正常、轻度异常、中度异常、重度异常分级参考第五版 实用新生儿学2 252-257。统计学分析 使用 SPSS 21.0统计软件进行统计分析。采用 t检验和 Mann Whitney U 检验比较连续变量；采用 2检验比较分类变量。采用二分类Logistic回归分析，通过计算比值比和回归系数建立回归方程。P0.05为差异有统计学意义。结 果一般情况 符合纳入标准的 HIE 患儿共 270例：排除 21例胎龄35周或胎龄不详；排除 13例遗传代谢病或染色
16、体异常；排除 15 例消化道畸形；排除 45 例因放弃治疗出院导致无法提取暴露因素。共 余 176 例 纳 入 分 析：其 中 喂 养 困 难 者 72 例（40.9%），无喂养困难者 104例（59.1%）。两组患儿的一般情况对比见表 1。两组患儿在性别、出生胎龄、出生体重、Apgar 评分方面差异无统计学意义。喂养困难组有 4 例（5%）在 NICU 住院期间死亡，显著高于无喂养困难组 0 死亡（P=0.027）。喂养困难组中位住院天数 19 天，最长住院130天；无喂养困难组中位住院天数 12天，最长住院39 天，喂养困难显著延长了患儿 NICU 住院天数（P0.05）。两组患儿临床疾病
17、暴露与治疗措施暴露差异我们分析了两组患儿的临床疾病暴露差异（表 2）。喂养困难组轻度 HIE 0例，中度 HIE 19例（26.4%），重度 HIE 48 例（66.7%），不详 5 例（6.9%）；无喂养困 难 组 轻 度 HIE 5 例（4.8%），中 度 HIE 59 例（56.7%），重度 HIE 40 例（38.5%）。两组患儿 HIE严重程度差异有统计学意义（P0.001）。喂养困难组患儿合并新生儿惊厥（25%vs.12.5%，P=0.044）、新生儿败血症（33.3%vs.17.3%，P=0.019）、新生儿肺 炎（30.6%vs.17.3%，P=0.045）、呼 吸 衰 竭（3
18、1.9%vs.17.3%，P=0.030）的比例更高。两组患儿在合并新生儿颅内非创伤性出血、气胸、电解质紊乱、低血糖症、应激性高血糖、代谢性酸中毒、房缺、动脉导管未闭、肺动脉高压、多器官功能衰竭、肝肾功能异常方面差异无统计学意义。回顾两组患儿治疗措施，两组患儿在接受气管插管方面差异不显著。喂养困难组患儿接受机械通气的比例较无 喂 养 困 难 组 明 显 更 高（80.6%vs.41.39%，P0.001），且接受机械通气天数更长 4.5 天（1，9）vs.0 天（0，2），P0.001。喂养困难组接受亚低温治疗 的 比 例 显 著 低 于 无 喂 养 困 难 组（38.9%vs.407复旦学报
19、（医学版）2023年 5月，50（3）72.1%，P0.001），两组患儿在开始亚低温治疗时机方面差异不显著。两组患儿出生 1 周内 MRI评分、脑电图结果分析 分析两组患儿在出生 1周内的 MRI评分和脑电图（表 3）。喂养困难组共有 65位新生儿接受了 MRI检查，其中 9 位患儿（9.2%）未见明显异常，喂养困难组 MRI总评分中值 12分，最高 29分；无喂养困难组共有 98 位新生儿接受了 MRI 检查，其中 38 位患儿未见明显异常（38.8%），无喂养困难组 MRI总评分中值得分 2 分，最高 28 分；两组患儿 MRI 总评分差异有统计学意义（P0.001）。分析 4 个子项目
20、，深部灰质评分占比相较于白质皮层、小脑、出血高。分析新生儿脑电结果：喂养困难组患儿脑电重度异常比例高（43.3%），无喂养困难组患儿轻中度异常（67.5%）比例高，少数重度异常（15.0%）。两组患儿脑电图分级差异有统计学意义（P0.001）。HIE新生儿喂养困难高危因素分析 将通过共线性诊断且单因素分析 P0.05 的变量（新生儿惊厥、新生儿败血症、新生儿肺炎、新生儿呼吸衰竭、HIE分度、亚低温治疗、机械通气天数）纳入 Logistic回归分析（输入法），计算 OR 及回归系数，建立相应的回归方程（表 4），HIE 患儿接受亚低温治疗可降低喂养困难风险（OR：0.290，95%CI：0.11
21、80.715，P=0.007）；机械通气时间越长，患儿发生喂养困难风 险 越 高（OR：1.384，95%CI：1.1841.618，P0.001）；HIE 临床分度越严重，患儿发生喂养困难风险 越 高（OR：3.029，95%CI：1.2797.174，P=0.012）。HIE新生儿喂养困难组临床特征回归分析 将亚低温治疗、机械通气天数、HIE 分度、MRI 总评分、脑电图分级，纳入 Logistic回归分析（条件法，向后逐步回归），计算 OR 及回归系数，建立相应的回归方程（表 5）。HIE 患儿喂养困难组主要具有长机械通气天数、高临床分度、高 MRI总评分的特征。表 1喂养困难与无喂养困
22、难组一般情况对比Tab 1Comparison of baseline between the FD group and NFD groupParametersMalePremature infant/Postterm infantBirth weight（g）aApgar-1 min0-34-78-10Apgar-5 min0-34-78-10NICU deathHospital stay（d）bCaesarean deliveryAbnormal amniotic fluidFetal distressPremature rupture of membranesAbnormal umbil
23、ical cordAbnormal placentaMother had fever before/during deliveryPreeclampsiaGestational hypertensionGestational diabetesn113101751711135711653293404175787771321726173519FD（n=72）48（66.7%）5（7.0%）318658170（97.2%）50（71.4%）19（27.1%）1（1.4%）68（94.4%）19（27.9%）35（51.5%）14（20.6%）4（5%）19（15，29.75）34（47.2%）31（
24、43.1%）29（40.3%）9（12.5%）3（5.0%）11（19.6%）3（4.2%）2（2.8%）2（2.8%）5（6.9%）NFD（n=104）65（62.5%）5（4.8%）3192443101（97.1%）63（62.4%）38（37.6%）0（0）97（93.3%）13（13.4%）58（59.8%）26（26.8%）0（0）12（10，15）44（42.3%）46（48.4）42（40.4%）23（22.1%）14（14.9%）15（17.9%）14（13.5%）10（0.1%）3（2.9%）14（13.5%）P0.6330.5290.9720.1350.0710.0270.
25、0010.5400.5400.8700.1160.2750.8270.0660.7021.0000.220a：Data is represented by meanSD；b：Data is represented by M（P25，P75）；Counting data is represented by n（%）.408钱天阳，等.新生儿缺氧缺血性脑病中喂养困难的临床特征和高危因素分析表 2喂养困难与无喂养困难组临床疾病暴露与治疗措施暴露对比Tab 2Comparison of clinical disease exposure and treatment exposure between t
26、he FD group and NFD groupM（P25，P75）or n（%）ParametersClinical grade of HIEMild HIEModerate HIESever HIEUnknownFetal intracranial nontraumatic hemorrhageNeonatal convulsionsNeonatal sepsisNeonatal pneumoniaNeonatal respiratory failurePneumothoraxElectrolyte disorderHypoglycemiaStress hyperglycemiaMeta
27、bolic acidosisAtrial septal defectPatent ductus arteriosusPulmonary arterial hypertensionMyocardial damageNeonatal shockMultiple organ dysfunction syndromeAbnormal renal functionAbnormal liver functionEndotracheal intubationMechanical ventilationDay of mechanical ventilation（d）Nasal oxygen cathetert
28、herapeutic hypothermiaPostnatal hours of therapeutic hypothermia（h）n1765788855231424041174021297411786373771791313710115810610396FD（n=72）72（100）0（0）19（26.4）48（66.7）5（6.9）20（27.8）18（25）24（33.3）22（30.6）23（31.9）7（9.7）19（12.5）7（9.7）13（4.2）24（33.3）45（6.9）30（41.7）16（22.2）15（20.8）4（5.6）9（12.5）4（5.6）7（9.7）5
29、9（81）58（80.6）4.5（1，9）43（59.7）28（38.9）4 h（2.5，4.5）NFD（n=104）104（100）5（4.8）59（56.7）40（38.5）0（0）32（30.8）13（12.5）18（17.3）18（17.3）18（17.3）10（9.6）21（20.2）14（13.5）16（15.4）50（48.1）72（69.2）56（53.8）21（20.2）22（21.2）3（2.9）8（7.69）5（4.8）6（5.8）78（75）43（41.39）0（0，2）63（60.6）75（72.1）3.5 h（2.5，4）P0.0010.7380.0440.0190
30、.0450.0301.0000.3640.4890.6820.0630.4170.1270.8511.0000.4460.3101.0000.3850.0810.0010.0011.0000.0010.275表 3喂养困难与无喂养困难组头颅 MRI和脑电图比较Tab 3Comparison of MRI and aEEG between the FD group and NFD group M（P25，P75）or n（%）ParametersMRI total score Deep grey matter Cerebral white matter/cortex Cerebellum Pre
31、sence of intraventricular or subdural hemorrhages aEEGNormalMild abnormalModerate abnormalSever abnormaln16316316316316314017394638FD（n=72）12（3，17）8（0，12）3（0，6）0（0，0）0（0，1）60（83.3）3（5.0）13（21.6）18（30.0）26（43.3）NFD（n=104）2（1，5）0（0，0）0（0，4）0（0，0）0（0，1）80（76.9）14（17.5）26（32.5）28（35.0）12（15.0）P0.0010.00
32、1409复旦学报（医学版）2023年 5月，50（3）讨 论新生儿独立经口喂养需要出生后的自主吮吸、吞咽、呼吸、消化等一系列神经肌肉的精密协调，是早期神经发育的重要组成部分。吮吸时口腔形成真空腔，同时保持呼吸顺畅，吞咽动作需要喉部、食管及胃肌肉的有序舒缩。在婴儿早期，这一系列动作主要通过脑干中央模式发生器（brainstem central pattern generators，CPG）快速产生，随着发育逐渐整合入皮层感觉与运动7。新生儿缺氧缺血性脑病导致的分水岭损伤和深部灰质损伤涉及到独立口服喂养的感觉运动复合功能损害，包括运动皮层、脑干运动核、基底神经节、丘脑等，这种脑损伤的模式和程度可以
33、被 MRI 反映8-9。本研究结果表明，有40.9%的 HIE患儿会出现喂养困难，延长住院时间。在本研究中，长机械通气天数是喂养困难的危险因素。HIE 患儿接受机械通气天数越长，发生喂养困难的风险越高。随着婴儿发育成熟，他们的吞咽模式会从“呼吸暂停-吞咽-呼吸暂停”，逐渐发育为“吸气-吞咽-呼气”模式。新生儿接受机械通气导致呼吸模式发生改变；另一方面，部分 HIE 患儿表现出口咽惰性、分泌物积聚、食物清除延迟和气道保护不足。这可能是由于核或核上病变导致的迷走胆碱能功能障碍；以及第和颅神经运动感觉障碍导致的上消化道运动反应不协调和近端食管骨骼肌收缩幅度减小，肌肉收缩率降低10。健康新生儿会在咽部
34、受刺激时出现口唇、舌的吸吮蠕动，并以吞咽的方式清除刺激物，在 24周时间窗内逐步建立起咽食管保护性反射。但是机械通气使得这一发育过程遭到阻碍，从而影响呼吸与吞咽的协调。此外，插管干预措施也会使患儿暴露于厌恶的口腔刺激下并延迟口腔喂养过程11-12。半个世纪以来，HIE 治疗方式从复苏成功后实施对症支持治疗进一步演变为标准的亚低温治疗。在出生 6 h 内，以全身冷却或选择性头部冷却的方式将中重度 HIE 患儿肛温维持在 33.5 72 h，显著减少大脑损伤程度，成功将死亡和严重神经发育障碍综合相对危险度降低了 25%13。本研究结果显示接受亚低温治疗能降低重度 HIE 患儿喂养困难发生率，与 G
35、upta等14的研究结果相一致。新生儿独立经口喂养所需神经肌肉的成熟和整合功能发生在妊娠中晚期，这一获得口腔喂养技能的关键发育过程会被早产破坏。Crapnell等15的研究显示了早产与 2岁时的喂养困难相关。本研究显示出生胎龄与新生儿期的喂养困难无关，可能与当前研究只观察到出生后早期，远期结局并未统计相关。另一个影响因素可能是我们纳入了 HIE 患表 4HIE新生儿喂养困难高危因素 Logistic回归分析结果Tab 4Logistic regression analysis results of high risk factors for FD in neonates with HIEFac
36、torsNeonatal convulsionsNeonatal sepsisNeonatal pneumoniaNeonatal respiratory failureTherapeutic hypothermiaDay of mechanical ventilationClinical grade of HIEConstant0.4470.7720.828-0.010-1.2370.3251.108-1.761P0.4340.1180.0900.9850.0070.0010.012OR1.5642.1652.2890.9900.2901.3843.02995%CI0.510-4.7970.
37、822-5.6990.878-5.9690.357-2.7490.118-0.7151.184-1.6181.279-7.174表 5HIE新生儿喂养困难临床特征 Logistic回归分析结果Tab 5Logistic regression analysis results for clinical characteristic of FD in neonates with HIEClinical characteristicsDay of mechanical ventilationTherapeutic hypothermiaClinical grade of HIEMRI total s
38、coreConstant0.207-0.8621.2650.079-1.752P0.0190.0820.0120.037OR1.2300.4223.5451.08295%CI1.034-1.4610.160-1.1151.320-9.5231.005-1.165410钱天阳，等.新生儿缺氧缺血性脑病中喂养困难的临床特征和高危因素分析儿，将出生胎龄35 周的新生儿排除在外，只有出生胎龄35周的晚期早产儿。我们研究的局限性在于因放弃治疗出院导致资料不全患儿有 45 例，占总 HIE 患儿的 16.7%，我们将这部分患儿排除在外。原始资料分析这部分患儿大部分为重度 HIE，其中 7例（15.6%）在
39、放弃治疗后立即死亡，24 例（53.3%）放弃时仍未开奶，9 例（20%）仍需鼻饲喂养。这使得我们纳入分析的患儿存在不同程度的偏倚。此外，纳入的样本量不大，属于单中心回顾性研究，多中心高危因素分析只是初步的内部建立，需要收集更多病例进行外部验证。本研究明确了 HIE 患儿发生喂养困难的一些暴露因素：机械通气天数，亚低温治疗，HIE 临床分度。在后续的研究中，我们将新生儿期喂养困难与远期神经发育结局之间建立联系，探究在新生儿期非常容易辨别的喂养困难是否可成为远期神经发育结局的良好预测因子，以期减少新生儿期不必要的侵入性检查，并尽早进行干预，以获得更好的神经发育结局。作者贡献声明钱天阳论文构思、撰
40、写和修订，数据采集和分析。高婷，邱寒论文构思，数据分析指导。张鹏论文构思。程国强论文构思和修订。王来栓论文构思和修订，数据分析。利益冲突声明所有作者均声明不存在利益冲突。参 考 文 献1 HOLDREN S，FAIR C，LEHTONEN L.A qualitative cross-cultural analysis of NICU cares culture and infant feeding in Finland and the U.S.J.BMC Pregnancy Childbirth，2019，19（1）：345.2 邵肖梅，叶鸿瑁，丘小汕.实用新生儿学 M.5版.北京：人民卫生出
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