1、582 论著 中国临床医生杂志 2023 年 第51卷 第5期颅内动脉瘤（intracranial aneurysm，IA）具有较高的致残率和死亡率，是引起蛛网膜下腔出血的首要原因1-2。多数 IA 患者临床体征不明显，通常在查体时偶然发现患者出血率升高，然而出血患者早期死亡率可达 40%，再次出血的患者死亡率升至 65%，幸存患者在后期存在不同程度的神经功能等障碍3。IA 的发生和发展与炎症反应有关，在 IA 管壁上发现有较多的炎性细胞，包括巨噬细胞和淋巴细胞等，炎性细胞在管壁间浸润，引起一系列炎症反应。随着炎症因子分泌和释放增加，引起管壁再次损伤，破坏了管壁的完整性，最终导致血管破裂。组蛋
2、白去乙酰化酶 9（histone deacetylase 9，HDAC9）是 HDAC家族成员之一，研究发现，HDAC9 参与心血管疾病的发生和发展4-5。有研究表明，miR-495-3p 通过下调 HDAC9 表达从而抑制缺氧/复氧诱导的神经细胞炎症反应6-7。HDAC9 在损伤神经元细胞中高表达，下调 HDAC9 的表达可减少神经细胞凋亡8。本文旨在探讨血清 HDAC9 在 IA 中的表达情况以及其与 IA破裂的相关性，现报道如下。1资料与方法 1.1临床资料选择 2019 年 2 月至 2021 年 2 月本院收治的 IA 患者 88 例作为观察组，选取同期健康体检者 80 例作为对照组
3、。纳入标准：观察组符合IA 诊断标准：临床资料完整。排除标准：合并恶性肿瘤；免疫缺陷；有头部外伤史；临床资料不完整。观察组：男 42 例，女 46 例；年龄 32 74 岁，平均（48.005.16）岁；根据颅内动脉瘤是否破裂分为 IA 未破裂组 38 例，IA 破裂组 50 例。对照组：男 41 例，女 39 例；年龄 35 76 岁，平均（46.005.60）岁。观察组与对照组患者一般资料差异无显著性（P 0.05），具有可比性。所有患者均签署知情同意书。1.2研究方法收集 IA 未破裂组与 IA 破裂组临床资料：高血压、糖尿病、吸烟史、饮酒史、动脉瘤直径、动脉瘤形态、血管痉挛等。采用实时
4、荧光定量聚合酶链式反应（qRT-PCR）检测 IA 患者血清 HDAC9的水平；采用酶联免疫吸附法检测两组肿瘤坏死因子-（tumor necrosis factor-，TNF-）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平。1.3统计学处理采用 SPSS 24.0 统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数 标准差表示，组间比较采用 t 检验；计数资料采用百分比表示，组间比较采用卡方检验。Pearson 相关性分析血清 HDAC9 与 IL-6、TNF-水平的相关性，多因素血清组蛋白去乙酰化酶 9 在颅内动脉瘤患者中表达及与颅内动脉瘤发生发展的相关性张文杰，丁伟伟，周楠
5、，田风富*（滨州医学院烟台附属医院 神经外科，山东 烟台 264199）摘要：目的探讨血清组蛋白去乙酰化酶9（histone deacetylase 9，HDAC9）在颅内动脉瘤（intracranial aneurysm，IA）患者中的表达水平以及与IA发生发展的相关性。方法收集2019年2月至2021年2月滨州医学院烟台附属医院收治的IA患者88例作为观察组，根据颅内动脉瘤是否破裂分为IA未破裂组38例，IA破裂组50例，另外选取滨州医学院烟台附属医院同期健康体检者80例作为对照组；采用实时荧光定量聚合酶链式反应（qRT-PCR）检测IA患者血清HDAC9的水平；采用酶联免疫吸附法检测两组
6、肿瘤坏死因子-（tumor necrosis factor-，TNF-）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平。结果观察组HDAC9、IL-6、TNF-水平高于对照组，差异有显著性（P0.05）；Pearson相关性分析血清HDAC9水平与IL-6、TNF-水平呈正相关（P0.05）。IA破裂组血清HDAC9、IL-6、TNF-水平高于IA未破裂组，差异有显著性（P0.05）。影响IA破裂的单因素分析显示，IA破裂组高血压、血管痉挛发生率及HDAC9高表达比例显著高于IA未破裂组（P0.05）。多因素logistic回归分析IA破裂的影响因素，结果显示高血压、血管痉挛、H
7、DAC9是IA破裂的影响因素（P0.05）。结论 HDAC9在IA患者血清中表达上调，且与IA的发生和发展密切相关。关键词：颅内动脉瘤；组蛋白去乙酰化酶9；肿瘤坏死因子-；白细胞介素-6中图分类号：R651文献标识码：A文章编号：2095-8552（2023）05-0582-03doi:10.3969/j.issn.2095-8552.2023.05.019*通信作者，E-mail：论著 583中国临床医生杂志 2023 年 第51卷 第5期logistic 回归分析 IA 破裂的影响因素，P 0.05 表示差异有显著性。2结果 2.1观察组与对照组血清 HDAC9、IL-6、TNF-水平比较
8、观察组 HDAC9、IL-6、TNF-水平高于对照组，差异有显著性（P 0.05），见表 1。表 1观察组与对照组血清 HDAC9、IL-6、TNF-水平比较（xs）组别例数HDAC9（ng/ml）IL-6（pg/L）TNF-（ng/ml）观察组881.250.2114.453.035.261.30对照组801.010.069.711.013.851.13t 9.86013.3327.469P 0.0000.0000.000 2.2观察组血清 HDAC9 水平与 IL-6、TNF-水平的相关性分析Pearson 相关性分析血清 HDAC9 水平与 IL-6、TNF-水平呈正相关（P 0.05）
9、。2.3IA 未破裂组与 IA 破裂组血清 HDAC9、IL-6、TNF-比较IA 破裂组血清 HDAC9、IL-6、TNF-水平高于 IA 未破裂组，差异有显著性（P 0.05），见表 2。表 2IA 未破裂组与 IA 破裂组血清 HDAC9、IL-6、TNF-比较（xs）组别例数HDAC9（ng/ml）IL-6（pg/L）TNF-（ng/ml）IA 未破裂组381.160.1912.112.894.121.01IA 破裂组501.320.2316.233.146.131.52t 3.4796.3087.050P 0.0010.0000.000 2.4影响 IA 破裂的单因素分析以观察组血清
10、HDAC9 均数为临界值进行划分，将 1.25 的患者纳入低表达，1.25 的患者纳入高表达，结果显示：IA 破裂组与 IA 未破裂组患者糖尿病、吸烟史、饮酒史、动脉瘤直径、动脉瘤形态等指标差异无显著性（P 0.05），而 IA 破裂组高血压、血管痉挛发生率及 HDAC9 高表达比例显著高于 IA 未破裂组（P 0.05），见表 3。2.5多因素logistic回归分析IA破裂的影响因素以IA 破裂为因变量（IA 破裂=1，IA 未破裂=0），以高血压（有=1，无=0）、HDAC9（高表达=1，低表达=0）、血管痉挛（有=1，无=0）为自变量进行多因素logistic 回归分析，结果显示高血压
11、、血管痉挛、HDAC9 是 IA 破裂的影响因素（P 0.05），见表 4。表 3影响 IA 破裂的单因素分析例（%）指标例数IA 未破裂组IA 破裂组t/2P高血压12.2900.000 有4210（23.81）32（76.19）无4628（60.87）18（39.13）糖尿病1.2230.269 有4522（48.89）23（51.11）无4316（37.21）27（62.79）吸烟史0.3030.582 有4822（45.83）26（51.17）无4016（40.00）24（60.00）饮酒史0.4580.499 有5224（46.15）28（53.85）无3614（38.89）22（6
12、1.11）动脉瘤直径0.0990.753 5mm4018（45.00）22（55.00）5mm4820（41.67）28（58.33）动脉瘤形态0.1380.710 囊形4619（41.30）27（58.70）梭形4219（45.24）23（54.76）血管痉挛7.6490.006 有5618（32.14）38（67.86）无3220（62.50）12（37.50）HDAC910.4620.001 高表达5416（29.63）38（70.37）低表达3422（64.71）12（35.29）表 4多因素 logistic 回归分析 IA 破裂的影响因素变量BSEWald 2OR95%CIP高血压
13、0.7050.3145.0352.0231.093 3.7440.025血管痉挛0.6940.21510.4242.0021.314 3.0510.001HDAC90.6940.1574.5541.3981.028 1.9020.0333讨论IA 病变机制为部分血管出现异常而引发病理性的囊性膨胀现象，除了影像学检查和手术治疗外，临床生物指标受到越来越多研究者的重视9-11。致使IA 破裂的危险因素较多，主要有动脉粥样硬化、感染、血流动力学作用等。有研究表明，动脉粥样硬化与血管炎症是影响 IA 的关键因素，动脉粥样硬化会引起一系列炎症反应，加重对血管壁的损伤，从而促使 IA 的发生和破裂12。I
14、L-6 是 IL 家族的重要成员，是心脑血管疾病病变的重要炎性因子，可以刺激造血功能、进行免疫应答调节以及促进炎症反应，与 IA 的发生、发展和破裂密切相关13。TNF-主要作用于血管内皮细胞，对炎性细胞的黏附以及584 论著 中国临床医生杂志 2023 年 第51卷 第5期浸润有一定的促进作用，发挥免疫细胞凋亡的作用；TNF-还可激活血管内皮细胞以及和巨噬细胞诱导炎性细胞代谢产物的合成、分泌，对血管内壁结构造成一定的破坏，诱发 IA 的发生。研究发现，TNF-在破裂脑动脉瘤中呈现高表达，而其在未破裂动脉瘤中呈现低表达，并表明 TNF-与动脉瘤的发展密切相关14。本研究中观察组 IL-6 与
15、TNF-水平高于对照组，且 IA 破裂组高于 IA 未破裂组，提示二者参与了 IA 疾病的炎症反应并且与血管壁的损伤密切相关。研究发现，HDAC9 在促进动脉粥样硬化发展中发挥着重要作用14。HDAC9 在 IA 组织中表达上调，抑制 HDAC9 的表达能够改善 IA 大鼠组织中的病理特征，抑制细胞凋亡和炎症因子的表达。本研究中观察组 HDAC9 水平显著高于对照组，且在 IA 破裂组中水平显著高于 IA 未破裂组，提示 HDAC9 参与了 IA 的发生和发展。原因可能是 HDAC9 促进了炎症因子的表达，而炎症反应与 IA 的形成、生长以及破裂密切相关15，另外，炎症因子释放和炎性细胞浸润会
16、导致血管壁不断退化，促进 IA 的进展和破裂16。Pearson 相关性分析显示，HDAC9 与 IL-6 和TNF-呈正相关，提示 HDAC9 可能与 IL-6、TNF-在 IA 疾病中的作用相似，通过诱导炎症反应使血管壁受损，导致血管膨胀破裂诱发 IA 的发生，但其具体作用机制有待研究探讨。进一步研究发现，影响 IA 破裂的多因素 logistic回归分析中，高血压、血管痉挛以及 HDAC9 是 IA破裂的影响因素。前期多项研究表明，高血压患者长时间处于血压升高状态会研发血管壁的损伤，进而引起血管内部粥样硬化，加剧动脉瘤破裂的风险，彭铎等17研究发现，IA 破裂组破裂组伴有高血压病史，而未
17、破裂组无高血压病史，两组高血压病史患者比例差异显著。血管痉挛是导致 IA 破裂出血患者致残、致死的重要原因，其发生率为 30%60%，且具有不可逆性。本研究提示，高血压、血管痉挛与HDAC9 与 IA 破裂关系密切，可作为 IA 破裂患者前期评估指标应用于临床研究。综上所述，血清 HDAC9 在 IA 患者中高表达，且与 IA 的发生和发展密切相关。参考文献：1 韩培军,张瑞花,刘昆,等.颅内动脉瘤的显微手术治疗体会J.中国医药,2010,5(8):689-690.2 刘磊,王绍珍,董雪涛,等.介入治疗破裂小型颅内动脉瘤的安全性和临床效果观察J.中国临床医生杂志,2022,50(9):1080
18、-1083.3 甄超,党庆浩,李冬梅,等.颅内动脉瘤破裂的危险因素分析J.中国医刊,2018,53(5):564-567.4 LINO CARDENAS C L,KESSINGER C W,CHENG Y,et al.An HDAC9-MALAT1-BRG1 complex mediates smooth muscle dysfunction in thoracic aortic aneurysmJ.Nat Commun,2018,9(1):1-14.5 SHROFF N,ANDER B P,ZHANX H,et al.HDAC9 polymorphism alters blood gene
19、expression in patients with large vessel atherosclerotic stroke J.Translational Stroke Research,2019,10(1):19-25.6 郭延兵,姚庆和,王新军.miR-495-3p通过调控HDAC9表达对缺氧/复氧诱导的神经细胞凋亡及炎症反应的影响J.中国医药生物技术,2020,15(2):190-198.7 周厚勤,朱登纳,赵晶,等.HDAC9沉默抑制新生大鼠海马神经元氧糖剥夺/再灌注损伤.神经解剖学杂志,2018,34(4):519-526.8 刘新锋.HDAC9基因对LPS诱导冠状动脉平滑肌细胞
20、增殖与凋亡及炎症反应影响J.青岛大学学报(医学版),2021,57(2):260-264.9 黄青良,魏敏俊,冯九庚,等.血清MMP-2、MMP-9、TIMP-1及TNF-在颅内动脉瘤患者中的表达及其临床意义J.江西医药,2021,56(4):451-453.10 杨亚莲,张赛,涂悦,等.血液中提示颅内动脉瘤形成的潜在标志物研究进展 J.中国医药,2020,15(7):1136-1139.11 汤伟,李欢欢,陈刚,等.X 线评估颅内动脉瘤介入治疗术后复发的临床研究J.中华神经外科杂志,2016,32(2):140-143.12 黄光富,冯海龙,唐健,等.颅内动脉瘤发病机制与临床研究J.医学研究
21、杂志,2006,35(9):38.13 刘杰,任晓艳,张昊.颅内动脉瘤患者手术前后血清MMP-9,NSE,IL-6水平动态变化及其与预后的关系J.卒中与神经疾病,2021,28(2):202-205.14 檀浩鹏.TNF-、IL-1、IL-6、NF-B在颅内动脉瘤中的表达及相关研究D.石家庄:河北医科大学,2012.15 靳洲,李其富,马琳.HDAC9与大动脉粥样硬化型脑梗死关系的研究进展J.临床误诊误治,2017,30(1):112-115.16 褚冬,张光敏,李清泉,等.颅内动脉瘤发生发展中的炎症反应及信号通路研究进展J.解放军医学杂志,2022,47(1):89-96.17 彭铎,雷四英,戴数.颅内动脉瘤破裂的危险因素分析J.中国卫生检验杂志,2019,29(15):1896-1898.收稿日期：2023-01-23；修回日期：2023-03-08（本文编辑：梁京）