1、协 和 医 学 杂 志 ，基金项目：中央高水平医院临床科研专项（）引用本文：全美盈，孙之星，姜静婧，等 综合征早产儿一例 协和医学杂志，（）：疑难病与罕见病专栏 综合征早产儿一例全美盈，孙之星，姜静婧，蒋宇林，李正红中国医学科学院北京协和医院儿科产科，北京 通信作者：李正红，：【摘要】本文报道 综合征早产儿 例。该患儿胎龄 周，产前超声提示羊水过多，胎儿双顶径及腹围偏大，侧脑室、双肾盂及多处肠管增宽。出生后查体可见下颌小，鼻梁塌，鼻孔上翻，胸廓呈“窄钟形”，腹壁可见腹直肌分离及肠型；胸部 线片见肋骨呈“衣架征”；超声示双侧脑室增宽，双肾积水，隐睾；甲状腺功能检查提示先天性甲状腺功能减退。出生后
2、第 天获得产前羊水穿刺结果，发现在已知的基因组印记区域 存在母源大小约为 的微缺失。根据产前羊水穿刺结果及患儿出生后临床表现确诊为 综合征。予以呼吸机辅助通气、营养支持、抗感染等针对性治疗后，患儿病情无明显好转，最终家属放弃治疗。本文总结该患儿的诊疗经过并结合文献复习，以期提升临床医生对该病的认知。【关键词】综合征；脐膨出；衣架肋；羊水过多；印记基因；母源印记【中图分类号】；【文献标志码】【文章编号】（）：，：，：【】，；，“”，综合征早产儿一例 【】；：（），（）：综合征（，）是一种具有基因组印记（）的疾病，其难以用经典孟德尔定律进行解释，主要临床表现为特征性面容、骨骼异常、呼吸窘迫、羊水过
3、多、脐膨出和发育落后，预后较差。临床十分罕见，粗发病率不足百万分之一，自 年被首次报道以来，全球累计报道 病例约 例，故国内外相关资料十分匮乏，且多数文献报道的病例未能得到产前诊断。本文报告 例基于产前羊水穿刺基因检查及新生儿时期临床表现确诊的 患儿，以加深临床医生对该病的认识，提高胎儿多系统畸形的产前诊断水平。病例资料患儿男性，胎龄 周，因“早产临产、胎儿横位”经剖宫产娩出。产前胎心好，羊水多，胎盘、脐带均正常。出生后即刻心率慢（约 次），全身肤色青紫，自主呼吸少，予清理呼吸道、面罩 正压通气，心率逐渐升至 次，肤色逐渐红润，评分 分，、评分均为 分。辅助呼吸下转运至新生儿重症监护病房。患儿
4、母亲 岁，孕 产，异位妊娠 次，前一胎发现胎儿脐膨出，于孕 周时流产。本次妊娠，孕 周产检超声示胎儿双顶径及腹围偏大，侧脑室、双肾盂及多处肠管增宽，双手呈握拳及重叠指状。入院查体：体质量 ，身长 （），头围 （）。早产儿外貌，下颌小，颈短，鼻梁塌，鼻孔上翻，双耳外耳廓短小，耳轮塌陷，双侧外耳道狭窄；胸廓呈钟形，上窄下宽，三凹征阳性；腹膨隆，腹壁薄，可见腹直肌分离及肠型；阴茎短小，双侧睾丸未触及；手指重叠、握拳，下肢多呈伸直姿态，肌力、肌张力大致正常（图）。生化检测：肌酸激酶同工酶最高值为 （）。合并多种疾病，包括新生儿高胆红素血症、低蛋白血症、低钠血症、低钙血症、低镁血症、高磷血症。甲状腺功能
5、（出生后第 天）：促甲状腺激素 （），游 离 甲 状 腺 素 （），诊断为先天性甲状腺功能减退。图 新生儿外观辅助检查（出生后第 天）：头颅超声示脑室内出血（双侧 度），双侧侧脑室均匀增宽，小脑形态欠饱满，枕部脑回走形稍乱。胸部 线片示肋骨短而异常弯曲，呈“衣架征”（图）。超声心动图示房间隔缺损（，中央型，左向右分流），动脉导管未闭（，左向右分流）。腹部超声示右肝斜径，脾厚 ，余腹部探查受限；右侧肾盂宽 ，左侧肾盂宽 ，双肾积水；肠管蠕动欠佳，肠管较宽处约 （位于下腹部），未见明显肠壁增厚。上、下消化道造影示多发肠管扩张，未见明显梗阻。阴囊超声示双侧阴囊上方似可见睾丸样结构。图 患儿胸部 线片
6、示肋骨短小，呈特征性“衣架征”基因检测：由于孕产妇既往有胎儿脐膨出、死胎等不良产史，本次妊娠发现羊水过多且多发畸形，胎儿合并遗传性疾病的风险极高，故于孕 周行羊水穿刺。患儿出生后第 天获得产前羊水穿刺及其父母外周血核心家系全外显子组测序结果，可知患儿协 和 医 学 杂 志，染色体存在微缺失（来自母亲），大小约 。该区域为已知的基因组印记疾病区域，缺失片段包含 基因（：）以及（：）和 （：）部分基因（图）。诊断与治疗：根据患儿临床表现及羊水穿刺结果，符合 的诊断标准。予补充肺表面活性物质、呼吸机辅助通气、肠外及肠内营养支持、抗感染、甲状腺素替代治疗等支持治疗。患儿有宫内感染及反复发热史，合并肺出
7、血、肺炎、电解质紊乱、尿潴留，经积极治疗后肺出血及肺炎均好转，电解质紊乱基本纠正，尿潴留有所改善，感染指标均恢复正常，但仍需持续性有创呼吸机辅助通气，多次尝试均无法撤机。出生后 个月时，患儿父母综合考虑后决定放弃治疗。讨论基因组印记是指二倍体细胞中某些特定染色体片段的等位基因存在亲本特异性表达的现象。目前发现的印记基因多在染色体上成簇排列，并被同一条 链上的顺式作用元件所调控。不同于经典的孟德尔遗传，在基因组印记区域，一对等位基因中仅存在父源或母源其中一方的拷贝基因表达，另一方的拷贝基因则因受 甲基化、组蛋白乙酰化等复杂的表观遗传学修饰，表达被关闭或沉默。研究较多的 综合征和 综合征，即分别是
8、由于父源和母源染色体的 区域表达缺失所致。染色体 基因组印记区域包含 个甲基化区图 产前羊水穿刺示患儿 染色体存在 的微缺失，缺失片段包含 基因（：）以及（：）和 （：）部分基因 综合征早产儿一例 域、蛋白编码基因（、和）、长链非编码 （、和，母源表达）以及大量非编码序列。相关的印记性疾病主要包括 综合征和。其中 综合征由 印记区域的父源印记异常引起，主要特征为宫内生长受限、肌张力减退、关节过度活动、躯干性肥胖、性早熟等；可合并一些微畸形，如面部扁平、与身体其他部位不相称的手脚短小，弯曲指等，智力发育可正常或落后。则源于该区域的母源印记异常，临床表现包括出生时巨大儿、典型面容（凸前额、塌鼻梁、
9、小下颌、短睑裂、人中突出、小耳、鼻孔前倾、蹼颈）、骨骼异常（包括肋骨异常，呈“衣架征”）、钟形胸廓与窄胸壁、呼吸窘迫、腹壁缺陷与脐膨出、羊水过多等，可有语言发育落后及智力障碍，故可根据临床表现与 综合征进行鉴别诊断。本文报道的 患儿由染色体 区域一个大的印记基因簇的母源拷贝缺失所致，具备 的典型临床表现。患儿出生后常表现为严重的呼吸窘迫，需持续性呼吸机支持治疗，但撤机困难，临床缺乏特效的干预手段，患儿常于婴幼儿时期死于呼吸衰竭。研究显示，患儿中 岁内死亡（包括放弃治疗）者占比为。本例患儿于出生后 个月由于呼吸机撤机困难，家属最终放弃治疗。鉴于此类患儿预后极差，加强 的早期识别具有重要临床意义：
10、（）特征性临床表现的识别，包括宫内超声提示羊水过多、脐膨出、肋骨异常、腹直肌分离等，尤其因肋骨短小（“衣架征”）呈钟形胸腔对该病具有重大提示作用，该病变亦是导致出生后新生儿呼吸窘迫的主要原因之一。病例报告显示 的 患儿肋骨具有“衣架征”的特征性表现。如出现上述典型表现，建议尽早进行基因检测，以明确 的诊断。（）进行科学合理的遗传咨询。本例患儿于产前检测出胎儿多发畸形，羊水过多，且其母亲有不良产史，高度提示胎儿具有遗传性疾病，应进行产前基因诊断。孕妇于孕 周时进行了羊水穿刺，由于羊水样本的染色体核型、全外显子组测序耗时较久，且患儿早产，故在其生后第 天获得基因诊断结果，结合临床表现最终明确了 的
11、诊断。由于 症状常在孕 周后才得以显现，临床工作中若产前超声提示患儿具有典型的 临床表现，建议尽早进行遗传学检查，包括染色体核型分析、染色体微阵列分析、甲基化检测、甚至全外显子组测序，以提高 的产前检出率。产前确诊 后应进行遗传咨询，以明确患儿的近远期预后风险，与家属充分沟通，并决定是否终止妊娠，同时为下次妊娠的产前诊断提供咨询。综上，是一种十分罕见的遗传印记性疾病，患儿可出现多系统损伤，临床预后极差，故早期产前诊断及遗传咨询具有重要意义。从遗传学的角度，胎儿期发现多系统畸形除考虑染色体异常、微缺失 微重复综合征、单基因病等病因外，基因组印记异常亦不容忽视，临床医师应综合考虑，辅助患者实现优生优育。作者贡献：全美盈负责论文撰写；孙之星、姜静婧、蒋宇林负责提供专业指导并提出修改意见；李正红负责论文修订。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突注：本研究发表已获得患儿家属同意。参 考 文 献，：（），：，：，：，：，：，（）（），：，：，：，：，：（收稿：录用：）（本文编辑：董 哲）