1、论著doi:10.134(2023.08.002儿科药学杂志2 0 2 3年第2 9 卷第8 期JournalofPediatricPharmacy2023,Vol.29,No.8左乙拉西坦仿制药与原研药临床疗效及安全性的真实世界研究宋婷婷，黄绍平，王雪莹”，余静洁，李丹（1.西北妇女儿童医院，西安710061；2.西安交通大学第二附属医院，西安710004)【摘要】目的：评价真实世界左乙拉西坦（LEV）仿制药与原研药的安全性和有效性。方法：回顾分析2 0 19 年4月至2 0 2 0 年5月西安交通大学第二附属医院使用LEV治疗的6 0 0 例癫痫患儿临床资料，采用高效液相色谱检测LEV仿制
2、药和原研药血药浓度，并分析两种药物剂量与血药浓度关系以及治疗效果和不良反应发生率。结果：6 0 0 例癫痫患儿中，使用LEV仿制药12 5例，单药治疗7 1例,联合用药54例；使用LEV原研药47 5例，单药治疗2 6 6 例,联合用药2 0 9 例。LEV仿制药单药治疗血药浓度为（9.313.34）g/mL，与肝酶诱导剂（奥卡西平、苯巴比妥）联用时血药浓度分别为（10.2 6 4.7 2）g/mL和（11.0 52.41）g/mL，与肝酶抑制剂（丙戊酸、托吡酯）联用时血药浓度分别为（10.6 9 5.7 8)g/mL和（8.16 4.37)g/mL,与肝酶诱导剂、抑制剂（奥卡西平+丙戊酸）联
3、用时血药浓度为（8.7 45.56)g/mL,与LEV原研药比较差异均无统计学意义。LEV仿制药单药治疗有效率为7 8.9%，原研药为7 4.1%；联用肝酶诱导剂,LEV仿制药有效率为6 4.3%，原研药为6 2.7%；联用肝酶抑制剂，LEV仿制药有效率为59.3%，原研药为7 8.2%；联用肝酶诱导剂、抑制剂,LEV仿制药有效率为6 9.2%，原研药为7 1.4%。LEV仿制药与原研药临床疗效比较差异均无统计学意义。LEV仿制药不良反应发生率与原研药相似，常见不良反应均为异常行为及入睡困难。结论：LEV仿制药和原研药在真实世界临床疗效及不良反应比较差异无统计学意义，LEV仿制药替换原研药是安
4、全且有效的。【关键词 左乙拉西坦；仿制药；抗癫痫药物；血药浓度；有效率中图分类号 R969.3文献标识码 A文章编号 16 7 2-10 8 X(2023)08-0006-04Real-World Study of Clinical Efficacy and Safety of Generic and Original LevetiracetamSong Tingting,Huang Shaoping,Wang Xueying,Yu Jingjie,Li Dan(1.Northwest Womens and Childrens Hospital,Xian710061,China;2.The S
5、econd Affiliated Hospital of Xi an Jiaotong University,Xian710004,China)AbstractObjective:To evaluate the safety and efficacy of real-world generic and original levetiracetam levetiracetam(LEV).Methods:Clinical data of 600 children with epilepsy received LEV in the Second Affiliated Hospital of Xian
6、 Jiaotong University fromApr.2019 to May 2020 were retrospectively analyzed.Blood concentration of generic and original LEV was determined by highperformance liquid chromatography.Correlation between the dose of two drugs and blood concentration,therapeutic effect and incidenceof adverse drug reacti
7、ons were analyzed.Results:Among the 600 patients with epilepsy,125 cases received generic LEV,including 71 casesof monotherapy and 54 cases of additive therapy.Totally 475 patients received original LEV,including 266 cases of monotherapy and209 cases of additive therapy.Blood concentrations were(9.3
8、13.34)g/mL for LEV generic monotherapy,(10.264.72)g/mLand(11.052.41)g/mL when combined with liver enzyme inducers(oxcarbazepine and phenobarbital),(10.695.78)g/mL and(8.164.37)g/mL when combined with liver enzyme inhibitors(valproic acid and topiramate),and(8.745.56)g/mL incombination with liver enz
9、yme inducers and liver enzyme inhibitors(oxcarbazepine+valproic acid),with no statistically significantdifferences compared with the original LEV.The effective rate of LEV generic drug was 78.9%,and that of the original drug was74.1%.The effective rate of the generic LEV combined with liver enzyme i
10、nducers was 64.3%,and that of the original drug was62.7%.The effective rate of generic LEV combined with liver enzyme inhibitors was 59.3%,and that of the original drug was 78.2%.The effective rate of generic LEV combined with liver enzyme inducers and liver enzyme inhibitors was 69.2%,and that of t
11、he originaldrug was 71.4%.There was no significant difference in clinical efficacy between generic and original LEV.The incidence of adversedrug reactions of generic LEV was similar to that of the original LEV,and the most common adverse drug reactions were abnormalbehavior and sleep difficulty.Conc
12、lusion:There is no significant difference between the generic and original LEV in clinical efficacyand adverse drug reactions.Generic LEV are safe and effective to replace the original LEV.Keywords levetiracetam;generic drug;antiepileptic drugs;blood concentration;effective rate在过去的几十年中，抗癫痫药物（AEDs）从
13、原研药到仿制药的转换一直是一个颇具争议的话题。使用仿制药可为患者和社会节省大量成本，各国政府和保险公司均鼓励仿制药替换原研药，也有研究发现使用仿制药的患者对药物治疗的依从性更高，因仿制药通常比原研药物价格更低廉。在欧盟，左乙拉西坦（levetiracetam，LEV）于2 0 0 0 年9 月以品牌名称开浦兰（Keppra）获得批准。自专利到期以来，全球已有多种LEV仿制药上市销作者简介：宋婷婷（19 8 7.0 1-），女，硕士，主治医师，主要从事儿科临床工作，E-mail：32 8 16 2 2 9 6 q q.c o m。通信作者：李丹（19 7 9.0 8-），女，博士，副主任医师，主
14、要从事儿科临床工作，E-mail：r u n n i n g t o r t o i s e 16 3.c o m。儿科药学杂志2 0 2 3年第2 9 卷第8 期JournalofPediatricPharmacy2023Vol.29,No.8售。LEV原研药（开浦兰，UCBS.A.比利时）是一种较新的广谱AEDs，也是应用最广泛的AEDs之一，被批准用于治疗局灶性和全局性癫痫1。2 0 14年4月,开浦兰的第一种仿制药（吉易克，中国京新药业）在我国获得批准上市,但关于仿制药替代原研药的安全性证据较稀缺2 ,尤其是关于儿童癫痫患者的转换治疗安全性方面3。癫痫发作会给患儿及其家长带来意外伤害或
15、心理压力，尤其是日间发作，故医师和患者仍对仿制药替换原研药持谨慎态度，治疗失败和/或副作用的潜在风险是患者和医师主要担心的问题。因此,本研究对LEV原研药与仿制药真实世界的安全性及有效性进行了回顾性研究，旨在为临床治疗提供参考。1资料和方法1.1一般资料收集2 0 19 年4月至2 0 2 0 年5月西安交通大学第二附属医院儿童神经专科门诊或儿童神经康复科住院治疗的癫痫患儿临床资料。纳人标准：（1)符合国际抗癫痫联盟制定的癫痫诊断标准4,并按此分类标准进行分类；（2)1个月 年龄18 岁；（3)LEV原研药或仿制药单药或联合用药治疗,LEV使用超过滴定期（在此期间可将试验药物剂量升高，直至最大
16、耐受剂量或最大预定剂量），且药物使用剂量已达稳态；（4）基线期定义为开始治疗的8 周，纳人研究患儿1年中至少有2 次以上发作，基线期开始前应对联合应用的AEDs进行优化，并且达到稳定状态。记录患儿一般资料和疾病特征，收集患儿病历和癫痫日记。疾病特征包括癫痫发作类型、发作频率、癫痫持续时间和病史。LEV开始治疗日期被定义为初始日期。随访时间为试验开始后1年。剔除标准：（1)合并其他严重疾病，影响随访；（2）治疗开始不能耐受10 mg/（k g d）剂量（说明书中最小起始剂量）或治疗期间不能耐受LEV治疗；（3）中途退出。1.2方法1.2.1治疗方案按照患儿及其家长意愿选择采用LEV原研药（开浦兰
17、,UCBS.A.比利时，片剂）治疗或仿制药（吉易克，中国京新药业，片剂）治疗。原研药组和仿制药组LEV用法一致。患儿最初口服LEV1020mg/（k g d）,每天2 次,每周增加10 mg/（k g d）,最高至8 0 mg/（k g d）。根据体质量、年龄、癫痫综合征、发作类型、疗效、耐受性确定最终维持剂量。若癫痫发作频率与基线或前两周相等或更高，LEV剂量被上调至最高8 0 mg/kg，每天2 次。联合用药时，使用其他AEDs已达维持剂量仍无效时再添加LEV。在监测LEV血药浓度时，服用的其他AEDs均处于药物维持期。根据疗效和耐受性确定每例患儿的最佳维持剂量。不良反应定义为随访期间发生
18、的任何诊断或症状，而不考虑与附加治疗的关系。当患儿随访期间任一时间点停止用药时，记录停药日期、原因及不良反应的发生情况。疗效评价标准是LEV维持期与基线期癫痫发作频率变化情况的比较。1.2.2.1临床治疗效果评价采用Engel分级5，I级：无影响功能的癫痫发作；级：仅有较少的影响功能的癫痫发作（9 0%发作缓解10 0%）；级：癫痫发作得到较大的改善（50%发作缓解 9 0%）；IV级：癫痫发作改善不明显（发作缓解0.05）。定量下限为2.5mg/L，定量上限为8 0.0 mg/L。取晨起用药前空腹血送至实验室，30 0 0 r/min离心5min,取血浆进行分析。所有样品在到达实验室后3d内
19、进行分析。1.3统计学方法应用SPSS22.0统计学软件，计量资料以xs表示，计数资料以百分比表示。采用方差分析检验两个或多个定量资料的统计学差异，采用X?检验或Fisher精确检验评估癫痫发作频率变化对亚组间差异的显著性。使用Pearson积差相关系数评价公斤体质量剂量和LEV血药浓度的相关性，采用U检验对于两个相关系数之间进行统计学分析,P0.05）。见表2。表1一般资料项目结果性别(男/女)/例313/287年龄/岁6.743.88癫痫病程/年3.022.31每公斤体质量LEV剂量/（mg/kg）29.81 10.35LEV血药浓度/(g/mL)9.947.33使用LEV仿制药/例（%）
20、125(20.8)使用LEV原研药/例（%）475(79.2)癫痫综合征/例（%）良性癫痫伴中央区棘波99(16.5)变异型良性癫痫伴中央区棘波35(5.8)West综合征30(5.0)复杂型热性惊厥38(6.3)Dravet综合征32(5.3)Doose综合征5(0.8)婴儿良性部分性癫痫28(4.7)额叶癫痫15(2.5)枕叶癫痫13(2.2)青少年肌阵挛性癫痫21(3.5)其他281(46.8)LEV单药治疗/例(%)仿制药71(11.8)原研药266(44.3)LEV仿制药联合用药/例（%）与肝酶诱导剂14(2.3)与肝酶抑制剂27(4.5)与肝酶诱导剂、抑制剂13(2.2)LEV原研
21、药联合用药/例（%）与肝酶诱导剂59(9.8)与肝酶抑制剂87(14.5)与肝酶诱导剂、抑制剂63(10.5)表2 单药治疗及联合用药种类和LEV剂量/血药浓度的关系LEV血药浓度/LEV每公斤体质量LEV剂量/项目联用药物LEV来源例数(g/mL)剂量/(mg/kg)血药浓度单药治疗原研药2669.543.6928.5910.214.332.88仿制药719.313.3425.6410.624.062.55与肝酶诱导剂联用奥卡西平原研药5310.056.0833.7213.814.143.22奥卡西平仿制药1010.264.7227.727.573.592.90苯巴比妥原研药610.873.
22、9931.7610.584.503.10苯巴比妥仿制药411.052.4130.665.773.791.24与肝酶抑制剂联用丙戊酸原研药709.345.2331.149.663.812.51丙戊酸仿制药2110.695.7831.208.213.692.33托吡酯原研药178.736.6433.6312.375.754.76托吡酯仿制药68.164.3730.0013.224.062.28与肝酶诱导剂、奥卡西平+丙戊酸原研药6311.554.2935.1911.924.983.69抑制剂联用奥卡西平+丙戊酸仿制药138.745.5624.848.103.541.662.3LEV仿制药和原研药临
23、床疗效比较LEV临床疗效评价采用Engel分级评价5。LEV仿制药治疗癫痫的总有效率为7 2.0%，原研药为7 3.1%，差异无统计学意义。LEV仿制药单药治疗时有效率为78.9%，原研药为7 4.1%，差异无统计学意义。与肝酶诱导剂联用时，LEV仿制药有效率为6 4.3%，原研药为62.7%。与肝酶抑制剂联用时,LEV仿制药有效率为59.3%，原研药为7 8.2%。与肝酶诱导、抑制剂联合使用时，LEV仿制药有效率为6 9.2%，原研药为7 1.4%，四组比较差异均无统计学意义（P0.05）。见表3。表3LEV仿制药和原研药临床疗效比较例(%)有效无效项目X2P仿制药原研药仿制药原研药单药治疗
24、56(78.9)197(74.1)15(21.1)69(25.9)0.6940.05与肝酶诱导剂联用9(64.3)37(62.7)5(35.7)22(37.3)0.0120.05与肝酶抑制剂联用16(59.3)68(78.2)11(40.7)19(21.8)3.7970.05与肝酶诱导剂、抑制剂联用月9(6 9.2)45(71.4)4(30.8)18(28.6)0.0250.052.4剂量与血药浓度关系原研药物的公斤体质量剂量和血药浓度的相关系数ri=0.442,仿制药的公斤体质量剂量和血药浓度相关系数r2=0.290（U=1.7 4,P 0.0 5）。LEV 仿制药和原研药在公斤体质量剂量和
25、血药浓度之间的相关性比较差异无统计学意义，公斤体质量剂量和血药浓度均呈正相关。见图1。药品来源80。原研药仿制药60(8/au)/鲁8O40800808200888808：800102030405060血药浓度/(g/mL)图1剂量与血药浓度关系2.5LEV仿制药和原研药主要不良反应联合用药时确认患儿无不良反应发生，添加LEV治疗后其他药物剂量维持不变，新出现的不良反应考虑与添加的LEV相关。较常见的不良反应为异常行为，儿童主要表现为易激惹，情绪不稳定，波动较大，易攻击他人，如打人或咬人等，LEV仿制药不良反应发生率为9.6%，原研药为10.3%。其次为人睡困难，表现为人睡时间晚及睡眠期潜伏期
26、长，LEV仿制药发生率为6.4%，原研药为5.5%。见表4。（收稿日期：2 0 2 1-11-30修回日期：2 0 2 2-0 4-2 6）（编辑：邓境）儿科药学杂志2023年第2 9 卷第8 期JournalofPediatricPharmacy2023,Vol.29,No.8表4LEV仿制药和原研药主要不良反应例（%）症状表现原研药仿制药头晕16(3.4)3(2.4)疲劳27(5.7)5(4.0)异常行为49(10.3)12(9.6)震颤21(4.4)3(2.4)皮疹4(0.8)2(1.6)体质量增加或减轻22(4.6)3(2.4)人睡困难26(5.5)8(6.4)肾损伤2(0.4)1(0
27、.8)睡眠增多12(2.5)6(4.8)3计讨论LEV仿制药在药物代谢动力学指标方面与原研药相仿，具有生物等效性。本研究结果显示，采用LEV原研药单药治疗的患儿剂量为（2 8.59 10.2 1)mg/kg，血药浓度为（9.543.6 9）g/mL，剂量/血药浓度为4.332.88,LEV仿制药剂量为（2 5.6 410.6 2）mg/kg，血药浓度为（9.313.34）g/mL，剂量/血药浓度为4.0 6 2.55，三者比较差异无统计学意义。此外，将公斤体质量剂量和血药浓度进行相关性分析，发现二者呈正相关，仿制药也与原研药类似，且相关系数和原研药比较差异无统计学意义。提示采用相同剂量LEV仿
28、制药治疗时，可达到与原研药治疗相似的血药浓度，发挥同样的抗癫痫作用。MarkoulaS等6 研究了12 例癫痫患儿采用LEV仿制药替换原研药治疗前后4周，每4周结束时收集样品，通过HPLC法测定LEV血药浓度。发现稳态下曲线下面积（AUC）原研药为（2 8 8.48 6.3）mg/（Lh），仿制药为（319.2 10 4.7）mg/（Lh），峰值血药浓度Cmax原研药为（37.8 10.4）mg/L，仿制药为（41.6 12.3）mg/L，二者AUC和Cmax比较差异均无统计学意义。另一项回顾性研究分析了2 0 0 9-2 0 14年患者的临床资料，总结了从原研药转换为仿制药后血药浓度变化 2
29、 0%的患者比例,发现拉莫三嗪和LEV原研药和仿制药具有相似的AEDs血药浓度变异率。如拉莫三嗪原研药为33%，转换为仿制药后为2 2%，LEV原研药为38%，转换为仿制药后为44%，二者比较差异无统计学意义7 。来自挪威的另一项研究8 也表明,LEV原研药和仿制药在血药浓度变化方面存在相似波动性。在临床疗效方面,LEV仿制药治疗癫痫的总有效率为7 2.0%，原研药为7 3.1%，差异无统计学意义。且无论单药治疗还是多药联合治疗，在控制临床发作方面，LEV仿制药和原研药比较差异无统计学意义。Trimboli M等9 在48 个月的长期随访中观察了18 0 例患者，55例拒绝转换为LEV仿制药，
30、12 5例由原研药转换为仿制药,其中59 例患者采用单药治疗，6 6 例采用多药联合治疗。转换前后采用仿制药单药或多药联合治疗的患者癫痫发作次数和药物相关不良事件发生率与拒绝转换并继续使用原研药治疗的患者比较差异无统计学意义。Gha-HyunL等【10 研究了148 例癫痫患者从LEV原研药转换为仿制药，随访时间6 个月，发现转换前有10 9 例患者无发作，转换后10 5例患者无发作,4例患者出现了发作；转换前有39 例患者发作未完全控制，转换后8 例发作得到了完全控制。BosakM等3 前瞻性观察58 例采用LEV原研药单药和多药联合治疗的癫痫患者，转换为仿制药，随访时间3个月，仅2 例因发
31、作次数增加再次更改为LEV原研药，折返率3.4%，癫痫发作频率和不良事件发生率在转换前后比较差异无统计学意义，与本研究结果一致。因此，LEV仿制药通常是安全且有效的。综上所述，LEV仿制药和原研药的真实世界研究结果显示,LEV仿制药和原研药在血药浓度、临床疗效及不良反应方面比较差异无统计学意义，LEV仿制药替换原研药是安全且有效的。参考文献：1PERUCCAE,BRODIE M J,KWAN P,et al.30 years ofsecond-generation antiseizure medications:impact and futureperspectives J.Lancet ne
32、urology,2020,19(6):544-556.2 ABOU-KHALIL B.Levetiracetam in the treatment of epilepsy J.Neuropsychiatr Dis Treat,2008,4(3):507-523.3 BOSAK M,SLOWIK A,TURAJ W.Safety of switching from brand-name to generic levetiracetam in patients with epilepsy J.Drug DesDevel Ther,2017,11:2287-2291.doi:10.2147/DDDT
33、.S138270.4 SCHEFFERIE,BERKOVIC S,CAPOVILLA G,et al.ILAEclassification of the epilepsies:position paper of the ILAEcommission for classification and terminology J.Epilepsia,2017,58(4):512-521.5】李丹，杨琳，黄绍平，等生酮饮食添加治疗难治性癫痫长期有效率、保留率分析及不良反应监测J.中华实用儿科临床杂志，2 0 14，2 9(2 2)：17 37-17 41.6 MARKOULA S,CHATZISTEFA
34、NIDIS D,GATZONIS S,et al.Brand-to-generic levetiracetam switch in patients with epilepsy ina routine clinical setting J.Seizure,2017,48(3):1-6.7 CONTIN M,ALBERGHINI L,CANDELA C,et al.Intrapatientvariation in antiepileptic drug plasma concentration after genericsubstitution us stable brand-name drug
35、regimens J.Epilepsyresearch,2016,122(2):79-83.8 REIMERS A,OLSSON P,NILSSON J,et al.Impact of genericsubstitution on levetiracetam serum concentration-a prospectivestudy in an outpatient setting J.Epilepsy research,2017,134(4):54-61.9 TRIMBOLI M,RUSSO E,MUMOLI L,et al.Brand-to-genericlevetiracetam switching:a 4-year prospective observational real-lifestudy J.European journal of neurology,2018,25(4):666-671.10 LEE G-H,SOO J D.Brand name to generic substitution oflevetiracetam in patients with epilepsy J.Seizure,2018,60(6):127-131.