1、临 床 药 理 学 第一节 绪 论 一、临床药理学的定义 临床药理学是研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的一门交叉学科。它是借助于药理学的理论和方法，研究药物在体内作用规律，说明药物动力学、药效学、药物不良作用以及药物相互作用，推动新药与上市药的临床评价，促进合理用药。这是药理学与临床医学的桥梁，也是药理学研究的最后综合阶段。二、临床药理学研究范围 1药效学研究 旨在研究药物对人体(包括健康者、患者和特殊人群)的生理、生化功能的影响与临床疗效，说明药物作用原理。我们将从分子水平说明病因，并从受体水平分析疗效。2药动学研究 即研究药物在正常人和患者体内的吸收、分布、代谢和排泄的规
2、律性，亦即人体对药物的处置。常用房室模型进行模拟。应用药动学原理来研究药物被机体吸收、利用的速度和程度，以评价药物制剂的有效性即为生物利用度研究。3毒理学研究 即在研究、考察药物疗效时，观察药物可能引起的副作用、过敏反响、继发性反响等不良反响。4临床试验 评价新药的平安性、有效性，对上市药品的再评价，对药物不良反响的监察等，为临床提供合理的用药方案。5药物相互作用 研究两种或两种以上药物合用或先后序贯使用时引起的药物效应强度和性质的变化。药物相互作用的结果可能是药效的增强或减弱，作用时间的延长或缩短，从而或产生有益的治疗效果，或引起对人体的不良影响，我们通常所讲的药物相互作用是指后者。三、临床
3、药理学的任务 临床药理学的任务可概括为以下四个根本方面，其中主要是药物的临床评价和改善医疗效果。1药物的临床评价从药物疗效和毒副作用两个方面对药物(包括新药和老药)作出全面、客观的评估，从而确定：新药能否成为一个用于治疗某种病症的药物以解决某一治疗难题。提供新药的合理使用方案；评价老药是否疗效肯定或因疗效不明确、不良反响严重而需淘汰或开发新的应用途径及范围。2改善医疗效果使药物发挥最正确疗效，最大程度改善患者的病理状态，最大程度地减少诸如副作用、过敏反响、依赖性等带来的危害。还要进行上市药物的再评价，进行评价的日标是有效、平安、合理、经济。3承担临床药理学教学与培训工作。4开展临床药理效劳。第
4、二节 药物效应动力学 一、药物作用和药物效应(一)药物的根本作用 尽管药物的种类繁多，作用各异，但其作用多是在机体原有生理生化功能根底上产生的。凡使原有功能活动增强的作用称为兴奋作用，如肌肉收缩、酶活性增强等。凡使原有功能活动减弱的作用称为抑制作用，如肌肉松弛、心率减慢等。药物的根本作用就是指药物这种对机体原有功能活动的影响即兴奋作用和抑制作用。(二)药物作用的主要类型 1药物的选择性作用 药物进入机体后分布于各组织器官，但并不是对各组织器官都产生同样的作用。大多数药物在治疗剂量时只对某一个或几个组织器官产生明显作用，而对其他组织器官无作用或无明显作用，此被称为药物的选择性作用或药物作用的选择
5、性。例如，地高辛，对心肌有很强的选择性，很小剂量就有正性肌力作用，而对骨骼肌和平滑肌，即使应用很大剂量也无作用。产生药物作用选择性的根底是：药物分布不均匀、药物与组织亲和力不同、组织结构有差异、细胞代谢有差异。药物的选择性作用在理论上可作为药物分类的根底，在应用上是临床选药治疗疾病的依据。一般的说，选择性高的药物针对性强，不良反响少，但应用范围窄；而选择性低的药物针对性差，不良反响多，但应用范围广。同时应注意，药物作用的选择性是相对的，目前还没有只有一种作用的药物。用药剂量也会影响药物作用的选择性，随着用药剂量的增大，药物作用的选择性会降低，不良反响增多。2局部作用和吸收作用 局部作用是指药物
6、吸收入血以前，在用药部位所呈现的作用，如：碘酊用于皮肤的消毒作用、口服氢氧化铝中和胃酸作用等。吸收作用是指药物从给药部位吸收入血后，随着血液循环分布到组织器官所发生的作用，如：口服阿司匹林的解热作用、肌注青霉素的抗感染作用等。3直接作用和间接作用 药物在分布的组织器官直接产生的作用称为直接作用；而由直接作用引发的其他作用称为间接作用。例如酚妥拉明有降低血压和加快心率两种效应，前者是酚妥拉明阻断血管平滑肌上的a受体引起血管扩张的结果，属于直接作用，而后者是血压降低引发升压反射的结果，属于间接作用。4治疗作用和不良反响 药物具有两重性，既可呈现对机体有利的治疗作用，又町产生对机体不利的不良反响。临
7、床用药时，应充分发挥药物的治疗作用，尽量减少药物不良反响发生率。(1)治疗作用：凡符合用药目的或能到达防治效果的作用称为治疗作用。根据治疗目的不同可将其分为对因治疗和对症治疗。1)对因治疗：用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病，称为对因治疗，或称治本。如抗生素杀灭体内的病原微生物。2)对症治疗：用药目的在于改善疾病的病症，称为对症治疗，或称治标。如高热时用解热镇痛抗炎药来退热。对症治疗不能铲除病因。通常，对因治疗比对症治疗重要，但对病因未明暂时无法根治的疾病对症治疗却是必不可少的。对某些危重急症如休克、惊厥、哮喘及心功能不全、心跳暂停等，对症治疗比对因治疗可能更为迫切和重要。祖国医学提倡
8、“急那么治其标，缓那么治其本，标本兼治，这是临床实践应遵循的原那么。(2)不良反响：凡不符合用药目的或给病人带来痛苦与危害的药物反响称为不良反响。按其性质不同可分为以下几类：1)副作用：药物在治疗量时出现与用药目的无关的作用称为副作用。副作用一般都较轻微，是可逆性的功能变化。其产生原因是药物作用的选择性低，作用广泛，当其中一种作用作为治疗作用时，其他的作用就成为副作用。副作用和治疗作用可随着用药目的不同而互相转化。如阿托品具有抑制腺体分泌、松弛平滑肌、加快心率等作用，当其用于麻醉前给药时，其抑制腺体分泌作用为治疗作用，而松弛平滑肌、加快心率等作用是副作用；当用于治疗胃肠绞痛时，其松弛平滑肌作用
9、为治疗作用，而抑制腺体分泌、加快心率等作用就成为副作用。副作用是药物的固有作用，通常是可预知和难以防止的，但有些药物的副作用可设法纠正，如用麻黄碱治疗支气管哮喘时有中枢兴奋作用，可引起患者失眠，假设同时服用催眠药可纠正。2)毒性反响：用药剂量过大、用药时间过长或机体对药物敏感性过高时，药物对机体产生的危害性反响称为毒性反响。用药后立即发生者称为急性毒性：长期反复用药，药物在体内蓄积而缓慢发生者称为慢性毒性。毒性反响对病人的危害性较大，在性质和程度上也与副作用不同。毒性反响的表现主要是对中枢神经系统、消化系统、血液及循环系统，以及肝、肾功能等方面造成功能性或器质性损害，甚至危及生命。因为药物毒性
10、反响与用药剂量呈正相关，且一般是可预知的，因此，在临床用药时，应注意掌握用药的剂量和间隔时间，并针对所用药物的特定毒性反响病症密切观察，尽量防止毒性反响的发生或及早发现以便采取补救措施。致突变、致畸及致癌作用是药物损伤细胞遗传物质所致慢性毒性中的特殊毒性反响，常用于评价药物的平安性。3)变态反响：又称过敏反响，是指药物作为抗原或半抗原所引发的病理性免疫反响。致敏物质可以是药物本身，也可以是药物的代谢产物或药物制剂中的其他物质。变态反响的常见表现有皮疹、发热、血管神经性水肿、血清病样反响等，严重时可有哮喘、肝肾功能损害、过敏性休克等，发生时，可只有一种病症，也可多种病症同时出现。变态反响与用药剂
11、量无关，与药物原有药理效应无关，一般是不可预知的。对于易致过敏的药物或过敏体质者，用药前应询问病人有无用药过敏史，并按有关规定确定是否需做过敏试验，凡有过敏史或过敏试验阳性反响者，禁用有关药物。4)后遗效应：停药后血药浓度已降至阈浓度(最小有效浓度)以下时残存的药理效应称后遗效应。如服用长效巴比妥类催眠药后，次晨仍有困倦、头晕、乏力等现象；长期应用糖皮质激素，导致停药后出现持久的肾上腺皮质功能低下。5)停药反响：是指长期应用某些药物，突然停药使原有疾病迅速重现或加剧的现象，又称反跳现象。例如长期应用可乐定降血压，突然停药可出现血压骤升。6)继发反响：由于药物治疗作用引起的不良后果，称继发反响，
12、又称治疗矛盾。如长期服用四环素类广谱抗生素引起的二重感染。7)药物依赖性：是指长期应用某些药物后病人对药物产生主观和客观上连续用药的现象。假设停药后仅表现为主观上的不适，没有客观上的体征表现，称为习惯性或精神依赖性；假设用药时产生欣快感，而停药后不仅会出现主观上的不适，还会发生严重生理功能紊乱的戒断病症，称为成瘾性或生理依赖性。8)特异质反响：是指少数患者因遗传异常而对某些药物所产生的异常反响。例如缺乏6-磷酸葡萄糖脱氢酶的患者，应用伯氨喹、阿霉素和一些磺胺类药物以及新鲜的蚕豆时可发生溶血性贫血。特异质反响的性质与常人不同，只在极少数人中发生，通常是有害的，甚至是致命的。特异质反响有时很小剂量
13、即可发生，但反响的严重程度与剂量呈正相关。药物的治疗作用和不良反响是药物本身所固有的两重性作用，临床用药时，、必须充分考虑用药的有效性和平安性，根据治疗需要权衡利弊，决定取舍。二、药物的作用机制 药物的作用机制是指药物产生作用的原理，研究药物如何与机体细胞结合而发挥作用。药物的作用机制是药物效应动力学研究的重要内容。明确药物作用机制，有助于理解药物产生治疗作用和不良反响的本质，从而为提高药物疗效和防止不良反响、合理用药、平安用药提供理论依据。(一)非特异性药物作用机制 非特异性药物作用机制主要与药物的理化性质如解离度、溶解度、外表张力等有关，通过酸碱反响、渗透压改变、络合作用等发挥疗效。例如，
14、静注20甘露醇溶液，利用其高渗透压对周围组织产生的脱水作用，可消除脑水肿；口服硫酸镁后，由于Mgso4。不易被肠壁吸收，在肠内形成高渗盐溶液，可阻止肠道吸收水分，使肠内容积增大，刺激肠蠕动而导泻；口服氢氧化铝等抗酸药可中和胃酸，治疗消化性溃疡；口服碳酸氢钠可使尿液碱化，促进巴比妥类等酸性药物的排泄等。(二)特异性药物作用机制 特异性药物作用机制主要与药物的化学结构有关，它们通过改变酶、离子通道、受体等的功能，从而诱发一系列生理、生化效应。大多数药物属于此类药物，为结构特异性药物。1参与或干扰细胞代谢 如Fe2+参与血红蛋白的形成，可治疗缺铁性贫血；维生素 D参与钙磷代谢，可治疗佝偻病。巯嘌呤可
15、干扰嘌呤代谢而呈现抗癌作用。2影响酶的活性 如依那普利可抑制血管紧张素转换酶，减少血管紧张素II的形成，降低血压；氯解磷定能使因有机磷酸酯类失去活性的胆碱酯酶复活，用于解救有机磷酸酯类中毒。3影响离子通道 如利多卡因作用于心肌，阻滞钠通道，开放钾通道，而治疗室性心律失常；局麻药阻滞神经细胞上的钠通道，阻断神经冲动的传导；硝苯地平阻滞血管平滑肌的钙通道，从而舒张小动脉，降低血压。4影响物质转运 如麻黄碱促进去甲肾上腺素能神经释放递质去甲肾上腺素；大剂量碘抑制甲状腺激素释放，起抗甲状腺作用；丙磺舒竞争性抑制尿酸从肾小管重吸收，增加排泄，可治疗痛风。5影响免疫功能 如环孢素能选择性抑制T细胞的增殖与
16、分化，具有抗排异作用。6影晌核酸代谢 如利福平抑制细菌依赖于DNA的RNA多聚酶，阻碍mRNA合成，是强效的抗结核病药物；喹诺酮类药物抑制DNA盘旋酶，使DNA复制受阻，产生杀菌作用；甲氨蝶呤、氟尿嘧啶等抗肿瘤药通过阻碍DNA、RNA的合成而抑制肿瘤细胞生长。(三)受体理论 1受体和配体的概念 受体是指存在于细胞膜或细胞内能识别、结合特异性生物活性物质并产生特定效应的生物大分子。能与受体特异性结合的生物活性物质称为配体。配体分内源性和外源性两种。内源性配体包括神经递质、激素、活性肽、抗原、抗体、代谢物等：外源性配体有药物和毒物。与配体结合的仅是受体大分子中的一小局部，这个部位称为结合点或受点。2受体的特性 受体与配体的结合必须具有以下特性。1)灵敏性：受体与配体有高亲和力，多数配体在很低浓度时(1 pmolLl nmolL)就能产生明显的效应。2)特异性：特定的受体只能与它的特定配体结合，产生特定的生理效应。受体只与其结构相适应的配体结合，即具有结构专一性。有些具有光学异构体的配体与受体结合，还具有立体选择性，即不同的光学异构体与受体的亲和力相差很大。3)饱和性：当配体到达某一浓度时，