1、1 20102010年乳腺癌治疗研究进展年乳腺癌治疗研究进展 2 乳腺癌的治疗方法乳腺癌的治疗方法 手手 术术 放放 疗疗 乳腺癌乳腺癌 化疗化疗 分子靶向分子靶向 治疗治疗 内分泌治疗 3 乳腺癌化疗进展乳腺癌化疗进展 术后辅助化疗 转移性乳腺癌的化疗 4 FinXX 5年分析：中高危早期乳腺癌年分析：中高危早期乳腺癌中随机、开放的中随机、开放的III 期研究结果期研究结果 Joensuu H,Kellokompu-Lehtinen P-L,Huovinen R,Jukkola-Vuorinen A,Tanner M,Kokko R,Ahlgren J,Auvinen P,Bono P,Li
2、ndman H On Behalf of the FinXX Study Investigators 5 FinXX 研究研究:设计设计 LN(+)LN(-)and T2cm and PR(-)6 中位随访中位随访5年年 7 中位随访中位随访5年年 8 中位随访中位随访5年年 9 10 11 USON 01062：AC序贯序贯T（多西他赛）（多西他赛）卡培他滨辅助治疗高危早期乳腺癌卡培他滨辅助治疗高危早期乳腺癌的随机开放的随机开放III期临床研究期临床研究 OShaughnessy J,Paul D,Stokoe C,Pippen J,Blum JL,Krekow L,Holmes FA,Vu
3、kelja S,Lindquist D,Sedlacek S,Rivera R,Brooks R,McIntyre K,Pluenneke R,Schwartz J,Jones S,Brownstein C,Gilberg F 12 USON 01062：研究设计 13 14 15 16 乳腺癌化疗进展乳腺癌化疗进展 术后辅助化疗 转移性乳腺癌的化疗 17 eribulin 对既往治疗过的对既往治疗过的MBC 的的II期临床研究期临床研究 Setting n ORR,%Median PFS,months Median OS,months Eribulin1 (anthracycline/tax
4、ane-pretreated)2nd-line or later 103 13.6 2.6 9.0 Eribulin2(anthracycline/taxane-or Xeloda-pretreated)3rd-line or later 269 9.3 2.4 10.4 1Vahdat,et al.J Clin Oncol 2009;2Vahdat,et al.ASCO 2008(Abst 1084)18 Study Design 19 Results N=762 patients At least two prior metastatic chemo regimens Eribulin P
5、hysician choice OS 13.1 m 10.6 m HR 0.81 p=0.04 PFS 3.7 m 2.2.m HR0.87 p=0.14 RR 12.2%4.7%ToxicityMain toxicity associated with this agent FN 3.0%Grade Neuropathy 8.2%20 乳腺癌的治疗方法乳腺癌的治疗方法 手手 术术 放放 疗疗 分子靶向分子靶向 治疗治疗 乳腺癌乳腺癌 化疗化疗 内分泌治疗 21 乳腺癌内分泌治疗进展乳腺癌内分泌治疗进展 术后辅助内分泌治疗 转移性乳腺癌的内分泌治疗 22 在绝经后受体阳性乳腺癌中辅助在绝经后受
6、体阳性乳腺癌中辅助 Exemestane 和和 Anastrozole 的的III期随机临床研究期随机临床研究 P.E.Goss J.N.Ingle,J.W.Chapman,M.J.Ellis,G.W.Sledge,G.T.Budd,M.Rabaglio,K.Gelmon,L.Shepherd,K.I.Pritchard.NCICCTG MA.27 23 NCICCTG MA.27研究设计研究设计 primary objective:EFS Secondary objectives:OS、DDFS、CBC、safety 24 Percentage#At Risk Anastrozole Exe
7、mestane Anastrozole Exemestane 0 60 40 20 MA.27 主要研究终点主要研究终点(EFS)100 80 时间(年)#At Risk(Anastrozole)#At Risk(Exemestane)0 3787 3789 1 3674 3655 2 3487 3461 3 3182 3190 4 2190 2230 5 723 734 6 56 52 中位随访 4.1 年 分层HR:1.02(0.87-1.18)p=0.85 25 Exemestane 比比 Anastrozole 分层分层 事件事件(%)事件事件(%)HR (95%CI)P-value
8、EFS OS DDFS DSS 350(9.2)208(5.5)157(4.1)89(2.4)343(9.1)224(5.9)164(4.3)98(2.6)1.02 (0.87,1.18)0.93 (0.77,1.13)0.95 (0.76,1.18)0.93 (0.70,1.24)0.85 0.64 0.46 0.62 MA.27 研究结果研究结果 26 MA.27:MA.27:不良反应不良反应-各级别各级别 (70%1/2(70%1/2级级)Exemestane n(%)Anastrozole n(%)P-value 潮热潮热 关节炎关节炎/关节痛关节痛 肌肉痛肌肉痛 阴道出血阴道出血 A
9、LTALT ASTAST 胆红素胆红素 痤疮痤疮 雄性化雄性化 心梗心梗 中风中风/一过性脑缺血一过性脑缺血/TIA/TIA 房颤房颤 高甘油三酯高甘油三酯a a 高胆固醇高胆固醇 骨质疏松骨质疏松 任何临床骨折任何临床骨折 脆性骨折脆性骨折 2051(55)253(7)649(17)40(1)53(1)47(1)59(2)12(0)36(1)38(1)32(1)72(2)80(2)577(15)1171(31)358(10)136(4)2101(56)231(6)606(16)61(2)23(1)19(1)24(1)3(0)11(0)32(1)38 (1)46(1)124(3)665(18)
10、1304(35)354(9)136(4)3761(100)3759(100)0.24 0.32 0.19 0.04 0.001 0.001 0.0001 0.04 0.0001 0.55 0.47 0.02 0.002 0.01 0.001 0.91 0.98 较好较好 27 乳腺癌内分泌治疗进展乳腺癌内分泌治疗进展 术后辅助内分泌治疗 转移性乳腺癌的内分泌治疗 28 氟维司琼对比阿那曲唑一线治疗氟维司琼对比阿那曲唑一线治疗 转移性乳腺癌：转移性乳腺癌：FIRST 研究研究 Robertson JF,Lindemann JP,Llombart-Cussac A,Rolski J,Felti D
11、,Dewar J,Emerson L,Dean A,Ellis MJ 29 30 31 32 依维莫司联合三苯氧胺对比三苯氧胺依维莫司联合三苯氧胺对比三苯氧胺 用于用于 HR+,HER2-既往既往AI治疗的转移性乳腺癌治疗的转移性乳腺癌 II 期随机临床试验期随机临床试验 BachelotT,BourgierC,CropetC,GuastallaJ-P,FerreroJ-M,Leger-FalandryC,SoulieP,EymardJ-C,DebledM,SpaethD,LegouffeE,DelozierT,El KouriC,ChidiacJ TAMRAD:33 33 PI3K/AKt/
12、mTOR信号传导通路 mTORmTOR （mammalian target of mammalian target of rapamycinrapamycin）细胞内丝氨酸细胞内丝氨酸/苏氨苏氨酸激酶，酸激酶，PI3K/AktPI3K/Akt传导途经中的传导途经中的一员一员 mTORmTOR是细胞内中枢调控器，可感是细胞内中枢调控器，可感知如下细胞因子的变化知如下细胞因子的变化 生长因子信号生长因子信号1,21,2 营养和能量信号营养和能量信号1 1-3 3 mTOR mTOR 活化可促进活化可促进 细胞生长和增殖细胞生长和增殖3 3 血管生成血管生成4 4 通过加强的营养物质摄取和利通过加强
13、的营养物质摄取和利用，可加快肿瘤细胞代谢用，可加快肿瘤细胞代谢3,53,5 血管生成血管生成 mTOR AKT AMPK TSC1 TSC2 PTEN LKB1 细胞生长细胞生长&增殖增殖 细胞代谢细胞代谢 PI3K RHEB IGF-1R EGFR/HER2 Nutrients 1.Harris and Lawrence.Sci STKE.2003;(212):re15.2.Huang et al.Cancer Biol Ther.2003;2:222-232.3.Wullschleger et al.Cell.2006;124:471-484.4.Humar et al.FASEB J.2
14、002;16:771-780.5.Edinger and Thompson.Mol Biol Cell.2002;13:2276-2288.34 抑制血管生成抑制血管生成 mTOR AKT AMPK TSC1 TSC2 PTEN LKB1 细胞生长细胞生长&增殖增殖 细胞代谢细胞代谢 PI3K RHEB IGF-1R EGFR/HER2 Nutrients 多功能抑制剂多功能抑制剂 细胞生长和增殖细胞生长和增殖 细胞代谢细胞代谢 血管生成血管生成 每日给药，持续抑制每日给药，持续抑制mTORmTOR 目前在多种适应症中进目前在多种适应症中进行行II II 期和期和 III III 期试验，期试
15、验，如乳腺癌如乳腺癌,胃癌胃癌,肝癌，肝癌，淋巴瘤淋巴瘤,神经内分泌肿神经内分泌肿瘤瘤,肾癌肾癌 依维莫司依维莫司 Everolimus(RAD001):Everolimus(RAD001):口服口服mTOR mTOR 抑制剂抑制剂 35 PI3K/AKt/mTORPI3K/AKt/mTOR信号传导通路与信号传导通路与 内分泌治疗耐药内分泌治疗耐药 ERER通路与通路与PI3KPI3K（磷酸肌（磷酸肌醇醇-3 3-激酶）激酶）/AKt/mTOR/AKt/mTOR信信号传导通路之间的相互作号传导通路之间的相互作用是内分泌治疗耐药的机用是内分泌治疗耐药的机制之一制之一 临床前研究模型中，同临床前研
16、究模型中，同时阻断这两条通路，就可时阻断这两条通路，就可以增强抗肿瘤活性以增强抗肿瘤活性 Yue.W.J Steroid Biochem Mol Biol 2007;106;102.-110 36 TAMRAD 研究研究试验设计试验设计 随机随机 II期临床试验期临床试验 先前使用过先前使用过AI的转移性乳腺癌患者的转移性乳腺癌患者 A:三苯氧胺三苯氧胺20 mg/day(TAM)B:三苯氧胺三苯氧胺20 mg/day+RAD001 10 mg/day(TAM+RAD)分层分层:原发或继发的内分泌耐药原发或继发的内分泌耐药 原发原发:辅助辅助 AI复发复发;在在MBC开始开始AI治疗后治疗后6个月内复发个月内复发 继发继发:开始开始AI治疗治疗6 月后复发或月后复发或 AI初始有效继而进展初始有效继而进展 无换药计划无换药计划 BachelotT,et al.Cancer Res.2010;70(24 Suppl):Abstract S1-6.R 主要终点：CBR 次要终点：TTP、OS、ORR、安全性 37 主要研究终点主要研究终点:CBR CBR=临床获益率临床获益率;RAD=RA