1、细胞通讯与细胞通讯与信号转导信号转导 单细胞生物通过反响调节，适应环境的变化。多细胞生物那么是由各种细胞组成的细胞社会，除了反响调节外，更有赖于细胞间的通讯与信号传导，以协调不同细胞的行为，例如：调节代谢，通过对代谢相关酶活性的调节，控制细胞的物质和能量代谢；实现细胞功能，如肌肉的收缩和舒张，腺体分泌物的释放；调节细胞周期，使DNA复制相关的基因表达，细胞进入分裂和增殖阶段；控制细胞分化，使基因有选择性地表达，细胞不可逆地分化为有特定功能的成熟细胞；信号转导信号转导signal transduction：细胞外信号分子与：细胞外信号分子与胞膜或胞内受体相互作用胞膜或胞内受体相互作用，通过信号转
2、换把细胞外信号转通过信号转换把细胞外信号转变为细胞内信号变为细胞内信号，诱发细胞对外界信号作出相应的反响诱发细胞对外界信号作出相应的反响，这一过程称为信号转导这一过程称为信号转导。一、相关概念：一、相关概念：细胞通讯细胞通讯cell communicationcell communication：指一个细：指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反响的过程。相应反响的过程。受体受体receptor：是一种具有特定功能的蛋白质，存在：是一种具有特定功能的蛋白质，存在于细胞膜上或细胞核内，它能接受外界信号并将这一信号转于细胞膜上或细胞核内，它能接
3、受外界信号并将这一信号转化为细胞内一系列生物化学反响，对细胞的结构或功能产生化为细胞内一系列生物化学反响，对细胞的结构或功能产生影响。影响。配体配体 ligand ：受体所接受的外界信号统称为配体，包：受体所接受的外界信号统称为配体，包括激素、神经递质、化学介质、细胞因子、生长因子及其他括激素、神经递质、化学介质、细胞因子、生长因子及其他细胞外信号等，这些细胞外信号又可称为第一信使细胞外信号等，这些细胞外信号又可称为第一信使first messenger。第二信使第二信使second messenger：受体将外界信号分子所：受体将外界信号分子所携带的信号转变为细胞内信号分子，称为信号转导途径
4、中的携带的信号转变为细胞内信号分子，称为信号转导途径中的第二信使，例如第二信使，例如cAMP、cGMP、Ca 2+等。等。胞内信号的转导途径，最终转化为细胞的各种复杂的生物胞内信号的转导途径，最终转化为细胞的各种复杂的生物学效应。学效应。细胞信号转导相关概念：细胞信号转导相关概念：信号信号 细胞细胞 反应反应 增殖增殖分化分化代谢代谢功能功能应激应激凋亡凋亡 or or lostdisease 亲亲水水性性信信号号分分子子 亲脂性信号分子亲脂性信号分子 物理信号光、物理信号光、热、电流热、电流 配体从溶解性来看又可分为脂溶性和水溶性两类配体从溶解性来看又可分为脂溶性和水溶性两类。脂溶性信号分子
5、脂溶性信号分子，如甾类激素和甲状腺素如甾类激素和甲状腺素，可直接穿膜进入靶细可直接穿膜进入靶细胞胞，与胞内受体结合形成激素与胞内受体结合形成激素-受体复合物受体复合物，调节基因表达调节基因表达。水溶性信号分子水溶性信号分子，如神经递质如神经递质、细胞因子和水溶性激素细胞因子和水溶性激素，不能穿不能穿过靶细胞膜过靶细胞膜，只能与膜受体结合只能与膜受体结合，经信号转换机制经信号转换机制，通过胞内信通过胞内信使使如如cAMP或激活膜受体的激酶活性或激活膜受体的激酶活性如受体酪氨酸激酶如受体酪氨酸激酶，引起细胞的应答反响引起细胞的应答反响。所以这类信号分子又称为第一信使所以这类信号分子又称为第一信使p
6、rimary messenger，而而cAMP这样的胞内信号分子被称为第这样的胞内信号分子被称为第二信使二信使secondary messenger。目前公认的第二信使有目前公认的第二信使有cAMP、cGMP、三磷酸肌醇三磷酸肌醇IP3和二和二酰基甘油酰基甘油DG，Ca2+被称为第三信使是因为其释放有赖于第被称为第三信使是因为其释放有赖于第二信使二信使。第二信使的作用是对胞外信号起转换和放大的作用第二信使的作用是对胞外信号起转换和放大的作用。大多数脂溶性配体可以穿过细胞膜等膜性结构，如甲状大多数脂溶性配体可以穿过细胞膜等膜性结构，如甲状腺素、甾类激素和视黄醛等，它们在合成之后在血液中腺素、甾类
7、激素和视黄醛等，它们在合成之后在血液中由载体蛋白协助运输，到达预定位置后与载体蛋白别离，由载体蛋白协助运输，到达预定位置后与载体蛋白别离，穿过膜性结构。穿过膜性结构。脂溶性脂溶性配体配体 穿过膜性结构穿过膜性结构 有些与胞浆内特异有些与胞浆内特异受体结合形成受体受体结合形成受体-配体复合物配体复合物 有些与核内特异有些与核内特异受体结合形成受受体结合形成受体体-配体复合物配体复合物 作用于作用于DNADNA分子的特定分子的特定序列，调节某些基因序列，调节某些基因的转录活动的转录活动 Cell must respond appropriately to external stimuli to s
8、urvive.Cells respond to stimuli via cell signaling Signal transduction pathways consist of a series of steps 第一节第一节 受受 体体 概念：受体概念：受体receptor是一种蛋白质，存在是一种蛋白质，存在于细胞膜上或细胞核内，它能接受外界信号并于细胞膜上或细胞核内，它能接受外界信号并将这一信号转化为细胞内的一系列生物化学反将这一信号转化为细胞内的一系列生物化学反响，从而对细胞的结构或功能产生影响。响，从而对细胞的结构或功能产生影响。受体的类型：根据靶细胞上受体存在部位，受体的类型：根
9、据靶细胞上受体存在部位，受体分为细胞外表受体受体分为细胞外表受体 cell surface receptor 和细胞内受体和细胞内受体intracellular receptor两种类两种类型。型。配体闸门离子通道配体闸门离子通道 离子通道偶联受体离子通道偶联受体 G蛋白偶联受体蛋白偶联受体 生长因子类受体酶偶联受体生长因子类受体酶偶联受体 细胞外表受体细胞外表受体 (cell surface receptor)细胞内受体细胞内受体(intracellular receptor)胞浆受体胞浆受体 核受体核受体 受体的类型 离子通道偶联受体离子通道偶联受体ionion-channelchanne
10、l-linked linked receptorreceptor 是一类自身为离子通道的受体，本身既有信号结合是一类自身为离子通道的受体，本身既有信号结合位点，又是离子通道，其跨膜信号转导无需中间步骤位点，又是离子通道，其跨膜信号转导无需中间步骤。主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，其信号分子。主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，其信号分子为神经递质。为神经递质。离子通道型受体分为阳离子通道，如乙酰胆碱、谷离子通道型受体分为阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体，和阴离子通道，如甘氨酸和氨酸和五羟色胺的受体，和阴离子通道，如甘氨酸和 氨基丁酸的受体。氨基丁酸的受体。细胞外表受体细胞外表受体
11、(cell surface receptor)神经递质通过与受体的结合而神经递质通过与受体的结合而改变通道蛋白的构象，导致离改变通道蛋白的构象，导致离子通道的开启或关闭，改变质子通道的开启或关闭，改变质膜的离子通透性，在瞬间将膜的离子通透性，在瞬间将胞胞外化学信号转换为电信号外化学信号转换为电信号，继，继而改变突触后细胞的兴奋性。而改变突触后细胞的兴奋性。离子通道型受体离子通道型受体 乙酰胆碱受体结构模型乙酰胆碱受体结构模型 离子通道受体介导胞外化学信号转变为电信号离子通道受体介导胞外化学信号转变为电信号 G蛋白偶联型受体蛋白偶联型受体G protein-linked receptor G蛋白
12、偶联受体指配体与细胞外表受体结合后激蛋白偶联受体指配体与细胞外表受体结合后激活偶联的活偶联的G蛋白，活性蛋白，活性G蛋白再激活产生第二信使蛋白再激活产生第二信使的酶类，通过产生第二信使引起细胞的生物学效应。的酶类，通过产生第二信使引起细胞的生物学效应。G蛋白偶联受体是一个连续蛋白偶联受体是一个连续7次跨膜的蛋白。次跨膜的蛋白。该受体该受体 氨基末端位于胞外，羧基末端位于胞内，跨膜氨基末端位于胞外，羧基末端位于胞内，跨膜局部为疏水结构，由局部为疏水结构，由20-27个氨基酸残基组成。个氨基酸残基组成。受体胞外结构域识别胞外信号分子并与之结合，胞内结受体胞外结构域识别胞外信号分子并与之结合，胞内结
13、构域与构域与G蛋白耦联。通过与蛋白耦联。通过与G蛋白耦联，调节相关酶活性，蛋白耦联，调节相关酶活性，在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内。内。G蛋白耦联型受体包括多种神经递质、肽类激素和趋化蛋白耦联型受体包括多种神经递质、肽类激素和趋化因子的受体，在味觉、视觉和嗅觉中接受外源理化因素因子的受体，在味觉、视觉和嗅觉中接受外源理化因素的受体亦属的受体亦属G蛋白耦联型受体。蛋白耦联型受体。由由G蛋白耦联受体所介导的细胞信号通路主要包括：蛋白耦联受体所介导的细胞信号通路主要包括：cAMP信号通路和磷脂酰肌醇信号通路。信号通路和磷脂酰肌醇信号
14、通路。G蛋白偶联受体的结构特征蛋白偶联受体的结构特征 G蛋白耦联型受体为蛋白耦联型受体为7次跨膜蛋白次跨膜蛋白 酶偶联型受体酶偶联型受体enzyme linked receptor分为两类分为两类，其一是本身具有激酶活性其一是本身具有激酶活性，如肽类生长因子如肽类生长因子EGF，PDGF，CSF等等受体；其二是本身没有酶活性受体；其二是本身没有酶活性，但可以但可以连接非受体酪氨酸激酶连接非受体酪氨酸激酶，如细胞因子受体超家族如细胞因子受体超家族。这类受体的共同点是：这类受体的共同点是：通常为单次跨膜蛋白；通常为单次跨膜蛋白；接接受配体后发生二聚化而激活受配体后发生二聚化而激活，启动其下游信号转
15、导启动其下游信号转导。六类：六类：受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶、酪氨酸激酶连接的受体酪氨酸激酶连接的受体、受体酪氨酸磷脂酶受体酪氨酸磷脂酶、受体丝氨酸受体丝氨酸/苏氨酸激酶苏氨酸激酶受体受体鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶、组氨酸激酶连接的受体组氨酸激酶连接的受体与细菌的趋与细菌的趋化性有关化性有关。酶偶联型受体酶偶联型受体 酪氨酸激酶酪氨酸激酶 酪氨酸激酶可分为三类：酪氨酸激酶可分为三类：受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶，为单次为单次跨膜蛋白跨膜蛋白，在脊椎动物中已发现在脊椎动物中已发现50余种；余种；胞质酪氨酸胞质酪氨酸激酶激酶，如如Src家族家族、Tec家族家族、ZAP70、家族家族、JAK家族家族
16、等；等；核内酪氨酸激酶如核内酪氨酸激酶如Abl和和Wee。受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶receptor protein tyrosine kinases，RPTKs是单次跨膜蛋白是单次跨膜蛋白，其胞外区是结合配体结构域其胞外区是结合配体结构域，配体是可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素配体是可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素，包括胰包括胰岛素和多种生长因子岛素和多种生长因子。胞内段是酪氨酸蛋白激酶的催化胞内段是酪氨酸蛋白激酶的催化部位部位，并具有自磷酸化位点并具有自磷酸化位点。配体与受体结合配体与受体结合,导致受体导致受体二聚化二聚化，二聚体内彼此相互磷酸化胞内段酪氨酸残基二聚体内彼此相互磷酸化胞内段酪氨酸残基。受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶 配体配体如如EGF在胞外与受体结合并引起构象变化在胞外与受体结合并引起构象变化，导致受体二聚化导致受体二聚化dimerization形成同源或异源二聚体形成同源或异源二聚体，在二聚体内彼此相互磷酸化胞内在二聚体内彼此相互磷酸化胞内段酪氨酸残基段酪氨酸残基，激活受体本身的酪氨酸蛋白激酶活性激活受体本身的酪氨酸蛋白激酶活性。这类受体主要有这类受体主要有EGF