1、1 医学免疫学 林巧爱林巧爱 2 antigen organs Immune system cells CKs、AM、CD complement、CK Ab,effector cells+排异效应排异效应 3 免疫应答的特点免疫应答的特点 特异性特异性 记忆性记忆性 耐受性耐受性 4 第一节第一节 IRIR的特异性的特异性 第二节第二节 IRIR的记忆性的记忆性 第三节第三节 免疫耐受性免疫耐受性 第四节第四节 IRIR的调节的调节 5 第一节第一节 IRIR的特异性的特异性 每一克隆的每一克隆的T T细胞细胞,B,B细胞的细胞的TCR or BCRTCR or BCR具具有克隆特异性有克隆特
2、异性 TCR or BCRTCR or BCR仅能识别一种抗原表位仅能识别一种抗原表位 活化的效应活化的效应CTLCTL仅能杀伤表达激活它表位仅能杀伤表达激活它表位的靶细胞的靶细胞 抗体仅能与激活它的表位发生反响抗体仅能与激活它的表位发生反响 6 BCR(Ig)BCR(Ig)多样性及其分子根底多样性及其分子根底 研究证明：研究证明：BCRBCR基因在胚系以众多的、分隔的基因片基因在胚系以众多的、分隔的基因片段存在，在淋巴细胞发生段存在，在淋巴细胞发生分化分化过程中，通过过程中，通过重重排排(组合、拼接及高频突变等组合、拼接及高频突变等)的过程，从而获的过程，从而获得了特异性的得了特异性的V V
3、基因，产生巨大数量的抗原受基因，产生巨大数量的抗原受体以识别不同的抗原，体以识别不同的抗原，BCRBCR的多样性可达的多样性可达10101414，TCRTCR的多样性可达的多样性可达10101616。7 轻链轻链 链基因位于链基因位于 2 2号染色体号染色体 链基因位于链基因位于2222号号 重链基因位于重链基因位于1414号号 染色体染色体 8 BCRBCR的胚系基因结构的胚系基因结构 轻链轻链 链基因位于链基因位于2 2号染色体分为号染色体分为V V、J J、C C三组基因片段三组基因片段 轻链轻链 链基因位于链基因位于2222号染色体分为号染色体分为V V、J J、C C三组基因片段三组
4、基因片段 重链基因位于重链基因位于1414号染色体号染色体V V、D D、J J、C C四组基因片段四组基因片段 9 （4040）（2525）（J4J4）（9 9）10 BCRBCR的基因重排及其机制的基因重排及其机制 gene rearrangementgene rearrangement BCRBCR胚系基因中，胚系基因中，V V、D D、J J基因片段之间由内基因片段之间由内含子隔开，通过基因片段的重排，形成含子隔开，通过基因片段的重排，形成V VD DJ J连接，再与基因片段连接，才能编码完整的连接，再与基因片段连接，才能编码完整的I I多肽链。多肽链。IgVIgV区基因的重排主要通过
5、重组酶区基因的重排主要通过重组酶recombinaserecombinase的作用实现。的作用实现。11 重组酶包括：重组酶包括：重组激活基因重组激活基因activating geneactivating gene，RAGRAG；末端脱氧核苷酸转移酶末端脱氧核苷酸转移酶terminal terminal deoxynucleotidyltransferase,TdTdeoxynucleotidyltransferase,TdT；DNADNA外切酶、外切酶、DNADNA合成酶等。合成酶等。IgIg胚系基因重排的顺序是胚系基因重排的顺序是:重链发生基因重排，随后是轻链重排重链发生基因重排，随后是轻
6、链重排 胚系基因胚系基因 D D-J J连接连接 V V-DJDJ连连接接 12 DJDJ 编码重链编码重链 VDJVDJ (V(V基因基因)VDJCVDJC 13 Splicing of IgM and IgD RNA Cm1 Cm2 Cm3 Cm4 Cd1 Cd2 Cd3 pA1 V D J Cm1 Cm2 Cm3 Cm4 Cd1 Cd2 Cd3 V D J AAA RNA cleaved and polyadenylated at pA2 V D J Cm IgM mRNA RNA cleaved and polyadenylated at pA1 AAA V D J Cd IgD mR
7、NA Cg1 Cg3 Cd Cm V D J Cm1 Cm2 Cm3 Cm4 Cd1 Cd2 Cd3 DNA pA1 pA2 V D J Two types of mRNA can be made simultaneously in the cell by differential usage of alternative polyadenylation sites and splicing of the RNA 14 VJ(V基因基因)VJC 编码轻链编码轻链 15 等位基因排斥：在一对同源染色体的某一基因等位基因排斥：在一对同源染色体的某一基因座位上，二条染色体的等位基因中只有一个基座位上
8、，二条染色体的等位基因中只有一个基因能表达。保证了一个因能表达。保证了一个B B细胞或细胞或T T细胞只能表达细胞只能表达一种特异性的抗原受体。一种特异性的抗原受体。同种型排斥：表达同一类型肽链的不同基因座同种型排斥：表达同一类型肽链的不同基因座位之间的排斥。如表达位之间的排斥。如表达L L链的链的 链基因在第链基因在第2 2号号染色体上，而染色体上，而 链基因在第链基因在第2222号染色体上，在号染色体上，在一个细胞内它们不能同时表达，只能表达其中一个细胞内它们不能同时表达，只能表达其中之一，之一，/，：=65=65：3535。等位基因排斥等位基因排斥(allelic exclusion)(
9、allelic exclusion)和同种和同种型排斥型排斥(isotype exclusion)(isotype exclusion)16 抗原识别受体多样性产生的机制抗原识别受体多样性产生的机制 1.1.组合造成的多样性组合造成的多样性 2.2.连接造成的多样性连接造成的多样性 3.3.体细胞高频突变造成的多样性体细胞高频突变造成的多样性 17 组合组合造成的多样性造成的多样性 40 25 25 40 6000 18 连接连接造成的多样性造成的多样性 CDR3CDR3区位于区位于V V、J J和和V V、D D、J J片段连接处，片段连接处，可丧失或参加数个核苷酸可丧失或参加数个核苷酸(N
10、(N插入插入)，在末端脱，在末端脱氧核苷酸转移酶作用下，不需模板，直接参加氧核苷酸转移酶作用下，不需模板，直接参加核苷酸至核苷酸至DNADNA断端，在断端，在V V-D D-J J之间，形成之间，形成VNDNJ VNDNJ，而显著增加了，而显著增加了CDR3CDR3的多样性的多样性 19 体细胞高频突变体细胞高频突变造成的多样性造成的多样性 外周淋巴组织生发中心内的外周淋巴组织生发中心内的成熟成熟B B细胞细胞，在受到抗原剌激后，已重排好的在受到抗原剌激后，已重排好的V V区基因区基因(尤尤CDR3)CDR3)突变频率增高，称体细胞高频突变，主突变频率增高，称体细胞高频突变，主要为点突变，非随
11、机性。抗原对多株高频突要为点突变，非随机性。抗原对多株高频突变细胞的选择结果，使其表达的的变细胞的选择结果，使其表达的的IgVIgV区区CDR(CDR(互补决定区互补决定区)与抗原表位的互补性更优于原先与抗原表位的互补性更优于原先分子，即为抗体的分子，即为抗体的亲和力成熟亲和力成熟。20 TCRTCR多样性及其分子根底多样性及其分子根底 TCRTCR 基因座相当于基因座相当于IgIg的轻链的轻链 TCRTCR 基因座相当于基因座相当于IgIg的重链的重链 TCR基因基因 染色体定位染色体定位 人人 小鼠小鼠 链链 14q11.12 14 链链 7q32 6 链链 7p15 13 链链 14q1
12、1.2 14 21 先是先是TCRTCR 链基因座的重排链基因座的重排,然后是然后是 链链 一个一个D D 片段与一个片段与一个J J 片段连接，然后片段连接，然后D D-J J与与一个一个V V 片段相连，完成了片段相连，完成了VDJVDJ基因的重组。基因的重组。TCRTCR 链初级的链初级的RNARNA转录本在重组的转录本在重组的VDJVDJ和和C C基因基因之间含有内含子。之间含有内含子。VDJVDJ与与C C 1 1或或C C 2 2的重排是随机的，目前尚未的重排是随机的，目前尚未发现发现C C 类似类似IgIg重链类别转换那样从一个重链类别转换那样从一个C C 基基因转换到另一个因转
13、换到另一个C C 基因上。基因上。22 23 多样性机制多样性机制:胚系中有众多的胚系中有众多的V V、D D和和J J基因片段基因片段 连接处连接的多样性连接处连接的多样性 N N区的插入区的插入 TCRTCR 和和 链基因均可发生链基因均可发生N N区区的插入。的插入。TCRTCR 与与 链的随机配对链的随机配对 人人TCRTCR 库多库多样性可推算为：样性可推算为：链链V V 100100J J100100 链链V V 100100D D 2 2J J 1414=2.8=2.8107107，这种多样，这种多样性尚未包括性尚未包括N N区插入所扩展的多样性。区插入所扩展的多样性。24 IR
14、IR的记忆性的记忆性 记忆细胞产生记忆细胞产生-Tm,Bm.Tm,Bm.长寿抗原特异性细长寿抗原特异性细胞胞.多数处于静止状态多数处于静止状态.再次应答再次应答-强而迅速强而迅速 抗原原罪现象抗原原罪现象-记忆细胞作用的优先性记忆细胞作用的优先性 25 IRIR的记忆性的记忆性 记忆记忆B B细胞特征细胞特征-高表达高表达MHCMHC-IIII类类,B7;BCR,B7;BCR亲亲和力高和力高;对抗原更敏感对抗原更敏感.记忆记忆T T细胞特征细胞特征-表达表达CD44,CD45RO;CD44,CD45RO;可分化为可分化为Th1,Th2,CTL;CD4+Th1,Th2,CTL;CD4+细胞细胞,
15、IL,IL-2 2在在CD8+TmCD8+Tm细胞形细胞形成中起重要作用成中起重要作用.26 免疫耐受性免疫耐受性 27 概概 述述 概念：免疫耐受概念：免疫耐受immune tolerance是是机体对某种抗原刺激表现为特异性免疫不应机体对某种抗原刺激表现为特异性免疫不应答状态。答状态。免疫耐受具有免疫特异性免疫耐受具有免疫特异性 不同于免疫缺陷或抑制不同于免疫缺陷或抑制 自身耐受可以防止自身免疫病的发生自身耐受可以防止自身免疫病的发生 28 免疫耐受现象的发现及诱导免疫耐受现象的发现及诱导 天然免疫耐受天然免疫耐受 OwenOwen于于19451945年首先年首先 报道了在胚胎期接报道了在
16、胚胎期接 触同种异型触同种异型AgAg所致所致 的免疫耐受现象。的免疫耐受现象。29 异卵双生的牛RBC chimeras 30 MedawarMedawar等于等于19531953年进一步用实年进一步用实验证实了此一免疫验证实了此一免疫耐受现象。从而指耐受现象。从而指出，动物在成年期出，动物在成年期，接触，接触AgAg产生特异产生特异IRIR，在发育期，接，在发育期，接触触AgAg，那么导致特，那么导致特异异ITIT。31 人工诱导的免疫耐受人工诱导的免疫耐受 32 BurnetBurnet19591959年的克隆去除学说年的克隆去除学说clonal deletionclonal deletion认为，自身反响认为，自身反响性细胞克隆在胚胎期尚未成熟，此时性细胞克隆在胚胎期尚未成熟，此时与抗原物质接触，该克隆即被排除，与抗原物质接触，该克隆即被排除，出生后表现为对该抗原的特异性无应出生后表现为对该抗原的特异性无应答，即免疫耐受。答，即免疫耐受。自身耐受为先天性耐受。自身耐受为先天性耐受。33 二、诱导免疫耐受形成的条件二、诱导免疫耐受形成的条件 一抗原方面 1、抗原性状、抗原性状 小