1、恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理 肿瘤内科治疗的手段肿瘤内科治疗的手段 细胞毒药物治疗细胞毒药物治疗化疗化疗 根治性化疗、姑息化疗；根治性化疗、姑息化疗；辅助化疗、新辅助化疗；辅助化疗、新辅助化疗；全身系统化疗、局部化疗全身系统化疗、局部化疗 分子靶向治疗分子靶向治疗 内分泌治疗内分泌治疗 生物治疗生物治疗 中医中药治疗中医中药治疗 最正确支持治疗最正确支持治疗 肿瘤内科治疗主要适应症肿瘤内科治疗主要适应症 血液淋巴系统肿瘤血液淋巴系统肿瘤 生殖系统生殖系统 儿童肿瘤儿童肿瘤 乳腺癌乳腺癌 大肠癌大肠癌 胃癌胃癌 胰腺癌胰腺癌 肺癌肺癌 食道癌食道癌 妇科肿瘤妇科肿
2、瘤 鼻咽癌鼻咽癌 前列腺癌前列腺癌 其他其他 细胞毒药物的毒性防治细胞毒药物的毒性防治 M M期：有丝分裂期：有丝分裂 S S期：期：DNADNA合成期合成期 细胞生命周期细胞生命周期 G G2 2 期：期：DNADNA合成后期合成后期 G G0 0 期期 细胞分化细胞分化 G G1 1 期：期：DNADNA合成前期合成前期 化疗药物的分类 细胞周期非特异性药物：细胞周期非特异性药物：抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素蒽环类阿霉素、表阿霉素蒽环类阿霉素、表阿霉素 丝裂霉素丝裂霉素 博来霉素博来霉素 烷化剂烷化剂环磷酰胺、异环磷酰胺、氮芥环磷酰胺、异环磷酰胺、氮芥 亚硝脲类亚硝脲类Me-CCNU、BCNU
3、 杂类杂类铂类、氮烯米胺铂类、氮烯米胺 化疗药物的分类 细胞周期特异性药物细胞周期特异性药物 M期：长春花碱类、喜树碱类、鬼臼毒素期：长春花碱类、喜树碱类、鬼臼毒素 S期：期：吉西他宾、吉西他宾、5-Fu、MTX G1期：左旋门冬酰胺酶、肾上腺皮质激素期：左旋门冬酰胺酶、肾上腺皮质激素 G2期：博莱霉素期：博莱霉素 细胞毒药物治疗常见副作用细胞毒药物治疗常见副作用 口腔粘膜炎口腔粘膜炎 恶心呕吐恶心呕吐 腹泻腹泻 肝功能损害肝功能损害 膀胱炎膀胱炎 不育不育 肌痛肌痛 神经病变神经病变 脱发脱发 肺纤维化肺纤维化 心脏毒性心脏毒性 局部局部 肾功能损害肾功能损害 骨髓抑制骨髓抑制 静脉炎静脉炎
4、 手足综合症手足综合症 AIM OF COMBINATION THERAPY Different mechanisms of action Compatible side effects Different mechanisms of resistance 有效性有效性 平安性平安性 恶性肿瘤化疗的策略恶性肿瘤化疗的策略 单药有效单药有效10以以上或能增效上或能增效 联合用药联合用药23药药 联合不同作用机制联合不同作用机制、不同作用靶点的、不同作用靶点的药物药物 药物之间无交叉耐药物之间无交叉耐药药 联合方案药物毒性作联合方案药物毒性作用靶器官不同用靶器官不同 适宜的剂量，个体化适宜的剂量，
5、个体化用药用药 根据药物的作用机制根据药物的作用机制和药理特点确定使用和药理特点确定使用顺序顺序 用药后严密观察用药后严密观察 适当的预防措施适当的预防措施 正确处理正确处理 消化道毒性消化道毒性 呕吐分级呕吐分级 4级：呕吐频繁需静脉营养或出现脱水级：呕吐频繁需静脉营养或出现脱水 3级：级：24h发作呕吐发作呕吐6次以上或需静脉补液次以上或需静脉补液 2级：级：24小时发作呕吐小时发作呕吐26次次 1级：级：24小时发作呕吐小时发作呕吐1次次 CINV发生解剖学及病理生理机制 小脑小脑 GABA，CB 前庭系统前庭系统 孤束核孤束核 5-HT3,D2,M,H1,NK1,CB 边缘系统边缘系统
6、,高层中枢高层中枢 GABA，CB 胃，小肠胃，小肠 H+,M,D2,H1,5-HT3,CB,CB2,NK1 血液血液 细胞毒药物、阿片类细胞毒药物、阿片类 内脏刺激内脏刺激 细胞毒药物细胞毒药物放疗放疗阿片类阿片类 感觉感觉 视觉、疼痛、嗅觉视觉、疼痛、嗅觉 焦虑、记忆、焦虑、记忆、预期、恐惧预期、恐惧 CINV相关神经递质及受体相关神经递质及受体 xGamma-aminobutyric acid.Diemunsch P,Grlot L Drugs 2000;60:533546.Grunberg SM,Hesketh PJ N Engl J Med 1993;329:17901796.Hor
7、nby PJ Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2001;280:G1055G1060.Serotonin Acetylcholine Histamine Endorphins Dopamine Substance P GABA*Emetic Reflex 预期性呕吐预期性呕吐 Anticipatory 急性呕吐急性呕吐 Acute 迟发性呕吐迟发性呕吐 Delayed 化疗化疗 24 hours 突破性呕吐突破性呕吐 难治性呕吐难治性呕吐 具有中高度催吐反响的化疗引起具有中高度催吐反响的化疗引起的恶心呕吐反响至少持续的恶心呕吐反响至少持续3天天
8、CINV类型 CINV主要药物的开展历史主要药物的开展历史 1960s 1970s 1980s 1990s 2000s Phenothiazines:第一个被证实有效的药物第一个被证实有效的药物 证实高剂量胃复安增加疗效证实高剂量胃复安增加疗效 证实联合糖皮质激素疗效更佳证实联合糖皮质激素疗效更佳 第一个第一个5HT3RA的临床研究的临床研究 1st 5HT3RAs开始广泛应用于临床开始广泛应用于临床 2nd 5HT3RA批准应用于临床批准应用于临床 NK1受体拮抗剂批准应用于临床受体拮抗剂批准应用于临床 止吐药物分类止吐药物分类 5-羟色胺拮抗剂：第一代、第二代羟色胺拮抗剂：第一代、第二代
9、NK1 R拮抗剂：口服、静脉拮抗剂：口服、静脉 多巴胺拮抗剂多巴胺拮抗剂 吩噻嗪类吩噻嗪类(异丙嗪、氯丙嗪等异丙嗪、氯丙嗪等)苯丁酮类苯丁酮类(氟哌啶醇氟哌啶醇)甲氧氯普胺甲氧氯普胺 止吐药物分类止吐药物分类 皮质激素皮质激素 苯二氮卓类苯二氮卓类(劳拉西泮劳拉西泮)：皮质机制：皮质机制 大麻酚类大麻酚类(屈大麻酚屈大麻酚,大麻隆大麻隆)抗阻胺药：止吐和对抗多巴胺受体拮抗抗阻胺药：止吐和对抗多巴胺受体拮抗剂的张力障碍作用剂的张力障碍作用 草药：姜、薄荷草药：姜、薄荷 皮质激素的止吐作用机制皮质激素的止吐作用机制 不详不详 中枢：可能通过影响脑内前列腺素的活中枢：可能通过影响脑内前列腺素的活动、
10、调节血脑屏障、抑制皮质向呕吐中动、调节血脑屏障、抑制皮质向呕吐中枢发放冲动枢发放冲动 外周：通过其抗炎作用抑制肠道释放外周：通过其抗炎作用抑制肠道释放5-羟色胺或干扰胃肠道羟色胺或干扰胃肠道5-HT3受体的功能受体的功能 5-HT3RA的作用机制的作用机制 迷走神经迷走神经 化疗化疗 常用常用5-HT3R拮抗剂的药代学拮抗剂的药代学 名称 消除半衰期 与5-HT3R亲和力pKi（-Ki）主要代谢途径 第一代 昂丹司琼 3-4h 8.39 CYP3A4 多拉司琼 7.3h 7.6 CYP2D6 托烷司琼 8h/CYP2D6 格拉司琼 9h 8.91 CYP3A 雷莫司琼 6h/第二代 帕洛诺司琼
11、 40h 10.45 CYP2D6 CINV治疗策略的开展治疗策略的开展 Monotherapy(a 5-HT3 RA)Dual Therapy(plus dexamethasone)Triple Therapy(plus dexamethasone and a NK1 receptor antagonist)more CINV治疗策略的开展治疗策略的开展 Monotherapy(a 5-HT3 RA)Dual Therapy(plus dexamethasone)Triple Therapy(plus dexamethasone and a NK1 receptor antagonist)m
12、ore CINV治疗策略的开展治疗策略的开展 Monotherapy(a 5-HT3 RA)Dual Therapy(plus dexamethasone)Triple Therapy(plus dexamethasone and NK1 receptor antagonist)more CINV治疗策略的开展治疗策略的开展 Monotherapy(a 5-HT3 RA)Dual Therapy(plus dexamethasone)Triple Therapy(plus dexamethasone and NK1 receptor antagonist)more 呕吐控制的原那么呕吐控制的原
13、那么 目标：预防恶心呕吐的发生 中高度催吐风险化疗药物引起恶心呕吐至少持续4天。需要采取措施使患者度过整个危险期 口服和静脉给予止吐药物疗效相当 放化疗前用药 考虑止吐药的毒性 选择止吐药物应考虑抗肿瘤治疗的催吐性、既往止吐的体验、患者的因素 关键词：预防，全程控制，个体化关键词：预防，全程控制，个体化 CINV处理步骤处理步骤 评估评估 化疗方案致吐风险评估化疗方案致吐风险评估 患者个体因素评估患者个体因素评估 病史评估病史评估 预防方案选择预防方案选择 解救措施解救措施 肿瘤病人可能导致呕吐的其他因素肿瘤病人可能导致呕吐的其他因素 局部或完全性肠梗阻局部或完全性肠梗阻 前庭功能障碍前庭功能
14、障碍 脑转移脑转移 电解质紊乱电解质紊乱:高钙血症高钙血症,高血糖症高血糖症,低钠血症低钠血症 尿毒症尿毒症 其他伴随治疗，如阿片类其他伴随治疗，如阿片类 化疗药物如长春新碱导致胃肌轻瘫化疗药物如长春新碱导致胃肌轻瘫 精神生理学的因素，如焦虑精神生理学的因素，如焦虑 化疗药物致吐风险化疗药物致吐风险 高度致吐风险高度致吐风险：呕吐发生率呕吐发生率90%化疗药物致吐风险化疗药物致吐风险 中度致吐风险：呕吐发生率中度致吐风险：呕吐发生率30%90%化疗药物致吐风险化疗药物致吐风险 低度致吐风险：呕吐发生率低度致吐风险：呕吐发生率30%高度致吐风险化疗的药物预防高度致吐风险化疗的药物预防 5 5-H
15、T3 RHT3 R 拮抗剂拮抗剂 NK1NK1受体受体 拮抗剂拮抗剂 地地 塞塞 米米 松松 劳劳 拉拉 西西 泮泮 125mg po 115mg iv 0.25/3/100/5/8-24mg 12mg 0.5-2mg q4-6h 80mg po 80mg po 12mg 12mg 12mg 0.5-2mg q4-6h 0.5-2mg q4-6h 0.5-2mg q4-6h d1 d2 d3 d4d1 d2 d3 d4 +/-H2 受体拮抗剂或质子泵抑制剂受体拮抗剂或质子泵抑制剂 中度致吐风险化疗的药物预防中度致吐风险化疗的药物预防 5 5-HT3 RHT3 R 拮抗剂拮抗剂 NK1NK1受体
16、受体 拮抗剂拮抗剂 地地 塞塞 米米 松松 劳劳 拉拉 西西 泮泮 125mg po 115mg iv 8-24/3/100/5/0.25mg 12mg 0.5-2mg q4-6h 80mg po 80mg po 12mg 12mg 0.5-2mg q4-6h 0.5-2mg q4-6h d1 d2 d3 d1 d2 d3 +/-H2 受体拮抗剂或质子泵抑制剂受体拮抗剂或质子泵抑制剂 地塞米松地塞米松 12 mg/日或日或 丙氯拉嗪丙氯拉嗪10 mg q4-6 h或或 甲氧氯普胺甲氧氯普胺20-40 mg PO q4-6h/1-2 mg/kg IV q3-4h苯海拉明苯海拉明25-50 mg q4-6 h 劳拉西泮劳拉西泮0.5-2 mg q4-6 h 低度致吐风险化疗的药物预防低度致吐风险化疗的药物预防 总原那么是给予不同类型止吐药 非口服给药 多种药物联合作用不同途径 按时给药 足量补液，及时纠正电解质失衡 化疗相关性呕吐的解救治疗 化疗相关性呕吐的解救治疗 丙氯拉嗪：25mg q12h/10mg q4-6h 甲氧氯普胺苯海拉明：10-40mgq4-6h 劳拉西泮 5-HT3RA