1、第六章第六章 多基因遗传病多基因遗传病 画家梵高为精神分裂症患者画家梵高为精神分裂症患者 多基因病多基因病(polygenic disorders):疾病的发生不是决疾病的发生不是决定于一对等位基因，而是由两对或两对以上的等位定于一对等位基因，而是由两对或两对以上的等位基因所决定，同时还受到环境因子的影响，这类疾基因所决定，同时还受到环境因子的影响，这类疾病称为病称为或多因子病或多因子病multifactorial disorders)微效基因：人类的许多遗传性状或遗传病，他们的微效基因：人类的许多遗传性状或遗传病，他们的遗传根底不是一对等位基因，而是两对或更多对的遗传根底不是一对等位基因，而
2、是两对或更多对的等位基因。每对基因之间没有显性与隐性的之分，等位基因。每对基因之间没有显性与隐性的之分，而是共显性，这些基因的每个成员对遗传性状形成而是共显性，这些基因的每个成员对遗传性状形成的效应都是微小的，称为微效基因的效应都是微小的，称为微效基因minor gene。多基因遗传多基因遗传polygenic inheritance)：多基因性状：多基因性状或遗传病的形成除受微效基因的影响外，还受环或遗传病的形成除受微效基因的影响外，还受环境因素的影响，所以这种遗传方式称为境因素的影响，所以这种遗传方式称为或多因子或多因子遗传遗传multifactorial inheritance)。第一节
3、第一节 多基因遗传的特点多基因遗传的特点 质量性状质量性状qualitative character):单基因遗传的性单基因遗传的性状，相对性状间差异明显，其变异个体明显分为状，相对性状间差异明显，其变异个体明显分为2-3个群，中间无过渡类型，在群体中呈不连续分布。个群，中间无过渡类型，在群体中呈不连续分布。图图6-1 质量性状变异的分布质量性状变异的分布 A 垂体性侏儒与正常人的身高；垂体性侏儒与正常人的身高；B PKU患者、携带者和正常人患者、携带者和正常人PAH的活性的活性 数量性状数量性状quantitative character):多基因遗传的多基因遗传的性状呈连续变异，可以正态分
4、布曲线表示，又称性状呈连续变异，可以正态分布曲线表示，又称为为，如人的身高、血压和智力等。，如人的身高、血压和智力等。变 员 数 舒张压 40-60-90-130-mmHg 正常个体 阈值阈值 例：原发性高血压 多基因遗传的特点：多基因遗传的特点：两个极端变异的个体两个极端变异的个体纯种纯种婚配，子婚配，子1代都是中代都是中间类型，但也存在一定的变异范围，这是环境因素间类型，但也存在一定的变异范围，这是环境因素影响的结果。影响的结果。两个中间类型的子两个中间类型的子1代个体婚配后，子代个体婚配后，子2代大局部代大局部也是中间类型，但变异范围广泛，有时会出现一些也是中间类型，但变异范围广泛，有时
5、会出现一些极端变异的个体。除环境因素外，还有基因的别离极端变异的个体。除环境因素外，还有基因的别离和自由组合的作用。和自由组合的作用。在一个随机婚配的群体中，变异范围广泛，但在一个随机婚配的群体中，变异范围广泛，但是，大多数个体接近中间类型，极端变异的个体是，大多数个体接近中间类型，极端变异的个体很少。这些变异的产生，多基因的遗传根底和环很少。这些变异的产生，多基因的遗传根底和环境因素都起作用。境因素都起作用。第二节第二节 多基因遗传病多基因遗传病 一一、易患性与阈值假说易患性与阈值假说 易感性易感性(susceptibility)：在多基因病中，由遗传：在多基因病中，由遗传根底决定的个体发生
6、某种多基因病的风险称为根底决定的个体发生某种多基因病的风险称为 易患性易患性(liability)：遗传根底和环境因素共同作用：遗传根底和环境因素共同作用所决定的个体是否易于患病，称为所决定的个体是否易于患病，称为 阈值阈值(threshold)：一个个体的易患性高达一定水：一个个体的易患性高达一定水平，即到一个限度即将发病，这个限度称为平，即到一个限度即将发病，这个限度称为 遗传率或遗传度遗传率或遗传度(heritability)：在多基因病中，易：在多基因病中，易患性的上下受遗传根底和环境因素的双重影响，患性的上下受遗传根底和环境因素的双重影响，其中遗传根底所起作用的大小称为遗传率或遗传其
7、中遗传根底所起作用的大小称为遗传率或遗传度，一般用百分率度，一般用百分率%表示。表示。二、遗传度二、遗传度 相关相关(correlation)是指两种以上事物之间的相互联是指两种以上事物之间的相互联系，相互依赖的关系。系，相互依赖的关系。回归回归(regression)是相关的特定形式。是相关的特定形式。T:阈值阈值 R:患者患者亲属易亲属易患性平患性平均值均值 G:一般群一般群 体属易患体属易患 性平均值性平均值 b 患者亲患者亲属对患者属对患者的回归系的回归系数数 A:患者易患患者易患 性平均值性平均值 患者易患性和患者亲属易患性呈线性相关，它们的回患者易患性和患者亲属易患性呈线性相关，它
8、们的回归系数归系数b即为回归的斜率。即为回归的斜率。b=(R-G)/(A-G)b=(T-G)-(T-R)/(A-G)=(Xg-Xr)/ag-1 h2=b/r-2 r为亲缘系数为亲缘系数一级亲属一级亲属r为为1/2，二级亲属二级亲属r为为1/4，三级亲属三级亲属r为为1/8 例如，有人调查先天性房间隔缺损在一般群体中的发例如，有人调查先天性房间隔缺损在一般群体中的发病率为病率为1/1000，在，在100个先证者的家系中调查，先证个先证者的家系中调查，先证者的一级亲属共有者的一级亲属共有669人，其中人，其中22人发病，求该病的人发病，求该病的遗传度。遗传度。先证者一级亲属的发病率为先证者一级亲属
9、的发病率为22/669X100%=3.3%(qr)根据群体发病率查根据群体发病率查Falconer表，表，Xg=3.090，ag=3.367 根据亲属发病率查得根据亲属发病率查得Xr=1.838 b=(Xg-Xr)/ag=(3.090-1.838)/3.367=0.372 h2=b/r=0.372/0.5=0.744=74.4%三、三、多基因病的遗传特点多基因病的遗传特点 1、群体发病率一般高于、群体发病率一般高于0.1%；2、有家族聚集倾向，患者亲属的发病率高于群、有家族聚集倾向，患者亲属的发病率高于群体发病率，但无明显的遗传方式，同胞中的发病体发病率，但无明显的遗传方式，同胞中的发病率远低
10、于率远低于1/2或或1/4。3、近亲婚配时，子女的发病风险也增高，但不如近亲婚配时，子女的发病风险也增高，但不如AR病显著。病显著。4、随着亲属级别的降低，患者亲属的发病风险、随着亲属级别的降低，患者亲属的发病风险迅速降低。迅速降低。亲属级别 发 病 风 险 唇裂腭裂 先天性髋关节脱位（女）先天性幽门狭窄（男）群体发病率 0.001 0.002 0.005 单卵双生 0.4（400）0.4（200）0.15（30）一级亲属 0.04（40）0.05（25）0.05（10）二级亲属 0.007（7）0.006（3）0.025（5）三级亲属 0.003（3）0.004（2）0.0075（1.5）5
11、、发病率有明显的民族或种族差异，说明不同、发病率有明显的民族或种族差异，说明不同民族或种族的基因库是不同的。民族或种族的基因库是不同的。疾病名称 群体发病率 中国人 美国人 脊柱裂 0.003 0.002 无脑儿 0.006 0.005 唇裂腭裂 0.0017 0.001 先天性畸形足 0.014 0.055 先天性髋关节脱位 0.01 0.007 第三节第三节 多基因病再发风险的估计多基因病再发风险的估计 1、在相当多的多基因病中，其群体发病率为、在相当多的多基因病中，其群体发病率为0.1%1%，遗传率为，遗传率为70%80%。在这种情况下。在这种情况下可用可用Edward公式来估计发病风险
12、，即公式来估计发病风险，即qr=(qg)1/2 一一、多基因病的再发风险与群体发病率和多基因病的再发风险与群体发病率和遗传度的关系遗传度的关系 2、如果群体发病率过高或过低，那么上述、如果群体发病率过高或过低，那么上述Edward公式不适用，需看图查出。公式不适用，需看图查出。例如，唇裂在我国人群中的发病率为例如，唇裂在我国人群中的发病率为0.170.17，其遗传度为其遗传度为7676，那么患者一级亲属的发病，那么患者一级亲属的发病率率(0.0017)(0.0017)2 24.14.1。例如例如 ，原发性，原发性高血压的群体发高血压的群体发病率约为病率约为6 6，遗传度为遗传度为6262，从图
13、从图6 6-9 9中可查中可查出患者的一级亲出患者的一级亲属发病风险约为属发病风险约为1616 二、家庭中患病人数与再发风险的关系二、家庭中患病人数与再发风险的关系 三、病情严重程度与再发风险的关系三、病情严重程度与再发风险的关系 例如，患者为单侧唇裂，其同胞的再发风险为2.46；患者为单侧唇裂+腭裂，其同胞的再发风险为4.21；患者为双侧唇裂+腭裂，其同胞的再发风险为5.74。四、性别与再发风险的关系四、性别与再发风险的关系 例如，先天性幽门狭窄是一种多基因病，群体中例如，先天性幽门狭窄是一种多基因病，群体中男性发病率为男性发病率为0.50.5，女性发病率为，女性发病率为0.10.1。男性。男性发病率比女性发病率高发病率比女性发病率高5 5倍，即男性的易患性阈值倍，即男性的易患性阈值低于女性。低于女性。如为男性患者，儿子的发病风险为如为男性患者，儿子的发病风险为5.55.5，女儿风，女儿风险为险为1.41.4；如为女性患者，儿子的发病风险为如为女性患者，儿子的发病风险为19.419.4，女儿，女儿风险为风险为7.37.3。说明女性患者比男性患者带有更多。说明女性患者比男性患者带有更多的易患基因。的易患基因。