1、1 临床药代动力学研究及相关问题 北京协和医院临床药理中心 胡蓓 2 概念 药代动力学PK 药效动力学PD PK/PD 治疗 剂量 途径 血浆浓度 效应 作用部位 3 PK根底 定义 药物代谢动力学=药物在体内发生了什么 4 PK根底 定义 吸 收 分 布 消 除 Resorption=Absorption+first pass effect 5 PK根底根底 吸收吸收 吸收吸收 =药物从给药部位转移药物从给药部位转移 到附近的组织到附近的组织 6 PK根底根底 吸收吸收 口服进入口服进入 剂量剂量 例如：药物例如：药物S 已不是吸收的问题了已不是吸收的问题了 肠壁肠壁 肠肠腔腔 体循体体循体
2、 吸收吸收 代谢代谢 代谢代谢 测量测量部位部位 粪便粪便 小肠小肠 肝肝 首过效应首过效应两局部两局部 7 PK根底根底 吸吸 收收 分分 布布 消消 除除 8 PK根底根底 分分布布 蛋白结合蛋白结合 f f(u(u)=1 n P 1+K+D P：蛋白浓度：蛋白浓度 n ：固定作用部位的数量固定作用部位的数量 K：亲和常数：亲和常数 D：药物浓度：药物浓度 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 10-6 0.25 10-5 2.5 10-4 25 10-3 250 10-2 2500 药物浓度药物浓度 a-酸性糖蛋白 白蛋白 碱性药物 酸性药物 相比于白蛋白，a-酸性糖蛋白更容易被饱
3、和 9 PK根底根底 吸吸 收收 分分 布布 消消 除除 10 PK根底根底 消消除除 代谢代谢 吸收和分布吸收和分布 相代谢相代谢 例：例：CYP酶微粒体酶微粒体 相代谢相代谢 例：磺基转移酶胞浆例：磺基转移酶胞浆 排泄排泄 11 代谢代谢 PK根底根底 消消除除 化合物化合物 相代谢产物相代谢产物 相相 代谢产物代谢产物 活动活动 酶酶 酶酶 毒毒 性性 12 PK根底根底 消消除除 代谢代谢 肝代谢，还有肠、肺、血液肝代谢，还有肠、肺、血液 代谢代谢=酶类酶类 抑制、诱导、互动抑制、诱导、互动 基因、年龄、环境的影响基因、年龄、环境的影响 区域内和区域间的个别差异性区域内和区域间的个别差
4、异性 P450所涉及的药物代谢所涉及的药物代谢%CYP3A 43%CYP2A6 2%CYP2C19 4%CYP2D6 30%CYP2E1 5%CYP1A2 6%CYP2C9 10%冬夏食物不同诱导可能不同 13 PK根底根底 消消除除 肠肝循环肠肝循环 肝肝 胆汁胆汁 肠肠 药物和代谢物的消除药物和代谢物的消除 14 尿排泄的机制尿排泄的机制 4.肾小球过滤肾小球过滤+分泌物分泌物+重吸收重吸收 PK根底根底 消消除除 0CLR625ml/min 在在pH=6环境下非离子化的亲脂性化合物环境下非离子化的亲脂性化合物 15 PK根底根底 参参数数 不同剂型采用不同的给药途径不同剂型采用不同的给药
5、途径 血液样品血液样品 尿，粪便，胆汁尿，粪便，胆汁 16 PK根底根底 参参数数 Cmax 浓度浓度 吸收（主要的）吸收（主要的）分布分布 消除消除 时间时间 Resorption 17 PK根底根底 参参数数 浓度浓度 Ci Ci/2 t 1/2 分布分布+消除消除 纯粹消除纯粹消除 时间时间 18 PK根底根底 参参数数 浓度浓度 AUC=曲线下面积曲线下面积=药物暴露的评估药物暴露的评估 时间时间 19 I期临床药代动力学研究的方案设计 SFDA指导原那么 根据药物的特点设计研究 20 制定I期临床研究方案经常遇到的问题？如何确定起始剂量？如何进行剂量分组？如何确定最大耐受剂量？为什么
6、要进行单剂给药的药代动力学研究？为什么要进行多剂给药的药代动力学研究？是否需要进行特殊人群的药代动力学研究？是否需要进行代谢产物的药代动力学研究 21 起始剂量：来自动物实验未观察到不良反响的 剂量no-observed-adverse-effect-level (NOAEL)换算成人体剂量后的一个分量 e.g.,half log or less。制定I期临床研究方案经常遇到的问题 22 确定起始剂量的原那么：平安、科学 确定起始剂量参考的文献：Guidance for Industry and Reviewers Estimating the Safe Starting Dose in Cl
7、inical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers(FDA,CDER)I期研究起始剂量确实定 FDA 对于I期临床研究提出了人体等效剂量HED(human equivalent dose)的概念，从动物实验数据推算可能产生等价药效的人体剂量。23 Guidance for Industry Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers U.S.Dep
8、artment of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research(CDER)July 2022 Pharmacology and Toxicology I期研究起始剂量确实定 24 动物品种 小鼠b 大鼠b 比格犬b 成人b 标准体重/kg 0.02 0.15 10.0 60.0 表面积/m2 0.0066 0.025 0.5 1.62 体重系数 0.0898 0.0886 0.1077 0.1057 系数S 3 6 20 37 小鼠a 1.00 0
9、.500 0.150 0.081 大鼠a 2.00 1.00 0.300 0.162 比格犬a 6.67 3.33 1.00 0.541 成人a 12.33 6.17 1.85 1.00 例：150g标准体重大鼠用5mg.kg-1，求成人标准体重的用药剂量：查表，大鼠a行，成人b列的Rab=0.162，故成人的剂量为：Db=Da.Rab=5x0.162=0.81mg.kg-1。Db=Da.RabDa和Db是标准体重剂量，mg.kg-1,Rab是换算系数 举例：I期研究的起始剂量确定 引自：www cro 25 举例：抗肿瘤药物的起始剂量确定 多数抗肿瘤药物的治疗指数很窄，较高的起始剂量可能导致
10、出现严重毒性，甚至患者死亡，从而使得原本具有很好潜力的有效药物不能得以继续研发。另一方面，如果选择过低的起始剂量，那么就有可能使得试验周期延长，造成资源浪费，而且从伦理学角度考虑，不应使过多患者暴露在无效剂量下。因此，起始剂量的选择应当综合非临床药效、毒理和药代动力学/毒代动力学的研究结果综合考虑。抗肿瘤药物临床试验技术指导原那么第二稿 二七年三月 尚未公布 26 举例：抗肿瘤药物的起始剂量确定 对于细胞毒类药物，I期临床试验的起始剂量计算原那么上相当于非临床试验中啮齿类动物MTD剂量的1/10，或非啮齿类动物MTD剂量的1/6，单位用mg/m2表示，同时还需考察MTD剂量在其他种属动物的毒性
11、反响及可逆性。具体可参考?细胞毒类抗肿瘤药非临床研究指导原那么?。抗肿瘤药物临床试验技术指导原那么第二稿 二七年三月 尚未公布 27 举例：抗肿瘤药物的起始剂量确定 对于一些非细胞毒类抗肿瘤药，由于其毒性相对较小，I期临床试验的起始剂量计算可采用非临床试验中非啮齿类动物NOAEL未观察到不良反响的剂量的1/5，或者更高。假设为国外已进行临床试验的新化合物，已有可靠的可借鉴临床试验资料，参照国外临床研究数据设计国内临床试验的起始剂量也是可以接受的。此时应当考虑不同人种间的差异可能带来的影响。抗肿瘤药物临床试验技术指导原那么第二稿 二七年三月 尚未公布 28 举例：抗肿瘤药的剂量递增 耐受性试验：
12、剂量间隔可先大后小 举例：改进Fibonacci 固定百分数递增法，即确定初试剂量后，第二剂量应比第一剂量多一倍；第三剂量比第二剂量多67%；第四剂量比第三剂量多50%；第五剂量比第四剂量多40%；以后的各级均应比上一级多33%。对于细胞毒药物，剂量逐渐递增到MTD就可停止爬坡。抗肿瘤药物临床试验技术指导原那么第二稿 二七年三月 尚未公布 29 举例：抗肿瘤药的剂量递增 有些非细胞毒类药物的毒性很小，可能不能观察到明显的MTD。但即使药物活性的靶点已经饱和或在没有显著毒性的时候就观察到了明显疗效，也仍然建议研究更高的剂量，以便更好的明确化合物的平安性。如果剂量递增到观察到疗效后，继续增加剂量并
13、没有看到疗效的增加，而毒性增加明显，那么应选择较低的剂量进行下一步的研究。抗肿瘤药物临床试验技术指导原那么第二稿 二七年三月 尚未公布 30 I期研究方案的设计问题 如何确定最大耐受剂量？遇到不良事件是否立刻停止试验？已到达方案预先设计的最大耐受剂量是否停止试验？毒性分级表轻、中、重、危及生命 常见的问题是：剂量间隔过大导致平安性问题或I期试验未到达最大耐受剂量，限制了II期临床试验的剂量范围，未能到达有效剂量。推荐使用毒性分级表 31 Guidance for Industry Toxicity Grading Scale for Healthy Adult and Adolescent V
14、olunteers Enrolled in Preventive Vaccine Clinical Trials U.S.Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research April 2022 32 Mild (Grade 1)Moderate(Grade 2)Severe (Grade 3)Potentially Life Threatening(Grade 4)ALP 1.1-2.0 x ULN 2.1-3.0 x
15、 ULN 3.0-10 x ULN 10 x ULN ALT,AST 1.1-2.5 x ULN 2.6-5.0 x ULN 5.1-10 x ULN 10 x ULN Bilirubin*1.1-1.25 x ULN 1.26-1.5 x ULN 1.51-1.75 x ULN 1.75 x ULN xwhen accompanied by any increase in Liver Function Test 举例：FDA毒性分级表 33 举例：抗肿瘤药的毒性反响观察和评价 不良反响性质和严重程度的评价标准遵照国际上通用的药物毒性反响标准美国国立癌症研究所NCI的常见毒性反响标准Commo
16、n Toxicity Criteria，CTC进行。抗肿瘤药物临床试验技术指导原那么第二稿 二七年三月 尚未公布 34 举例：抗肿瘤药的剂量递增 为防止更多受试者使用无效药物，在每一剂量水平应选用尽量少的可到达评价要求的患者，一般至少有3名或3名以上可评价的受试者，但假设某一剂量并无毒性或很小毒性反响，少于3名受试者也是可接受的。假设出现明显毒性，应考虑增加受试者例数。如某一剂量组有1例产生3度以上不良反响，那么该剂量水平应继续增加3例受试者，如不再出现，可进入下一剂量组，如仍出现，那么停止剂量爬坡。只有当特定剂量水平获得足够评价资料前方可进入下一个剂量水平。抗肿瘤药物临床试验技术指导原那么第二稿 二七年三月 尚未公布 35 举例：抗高血压药的耐受性研究 应该进行单次和屡次给药的人体耐受性研究，研究中可以同时观察试验药物的降压效应、主要不良反响的类型和程度等，试验中需要制定明确的终止标准。抗高血压药物临床试验技术指导原那么第二稿 二七年三月 尚未公布 36 I期临床试验中耐受性试验与 药代动力学的关系 单独的耐受性试验 与耐受性试验结合的药代试验 Intensive 药代试验 37 S