1、第四十一章第四十一章 抗真菌药及抗病毒药抗真菌药及抗病毒药 抗真菌药抗真菌药 Antifungal Drugs 真菌在自然界分布广、种类多，有真菌在自然界分布广、种类多，有12万种万种以上，许多真菌能引起植物病害，多数对人类以上，许多真菌能引起植物病害，多数对人类有益，有益，仅少数对人体有害，在的几千种酵母仅少数对人体有害，在的几千种酵母样菌和霉菌中，据样菌和霉菌中，据WHO统计，能引起人类疾统计，能引起人类疾病的有病的有270种，其中，只有皮肤丝状菌和念珠种，其中，只有皮肤丝状菌和念珠菌经常传染给人。菌经常传染给人。真菌感染一般分为两大类：真菌感染一般分为两大类：1.浅部感染浅部感染 2.深
2、部感染深部感染 各种癣菌各种癣菌 新型隐球菌新型隐球菌 白色念珠菌白色念珠菌 真菌所致疾病与常用药物真菌所致疾病与常用药物 灰黄霉素灰黄霉素 制霉菌素制霉菌素 特比萘芬特比萘芬 咪咪 康康 唑唑 两性霉素两性霉素 咪咪 唑唑 类类 三三 唑唑 类类 浅部真菌病浅部真菌病 头头 癣癣 体体 癣癣 指甲癣指甲癣 深部真菌病深部真菌病 脑膜炎脑膜炎 肺肺 炎炎 心内膜炎心内膜炎 浅部真菌感染浅部真菌感染 常见病常见病，各种癣菌引起，各种癣菌引起，主要侵犯皮肤、主要侵犯皮肤、毛发、指毛发、指(趾趾)甲等。甲等。由于居住环境较差、气候潮湿，由于居住环境较差、气候潮湿，卫生习惯不好，生活质量低下的人群更易
3、卫生习惯不好，生活质量低下的人群更易发生发生 表浅部抗真菌药表浅部抗真菌药和和外用抗真菌药外用抗真菌药治疗；治疗；花斑癣 发 头癣头癣 甲癣甲癣灰指甲灰指甲 皮肤癣真菌所致疾病皮肤癣真菌所致疾病 须癣须癣 体癣体癣 手癣手癣 足癣足癣 深部脏器的真菌感染深部脏器的真菌感染 白色念珠菌、新型隐球菌白色念珠菌、新型隐球菌等引起，主要侵犯内脏器等引起，主要侵犯内脏器官和深部组织。官和深部组织。发病率低，但危害性大，可危及生命。发病率低，但危害性大，可危及生命。发病率愈来愈高，也愈来愈严重。原因：发病率愈来愈高，也愈来愈严重。原因：抗生素的大量使用或滥用抗生素的大量使用或滥用 菌群失调菌群失调 免疫抑
4、制剂的大量应用免疫抑制剂的大量应用 白血病、艾滋病等严重疾病摧毁免疫力白血病、艾滋病等严重疾病摧毁免疫力 深部抗真菌药深部抗真菌药治疗。治疗。鹅口疮鹅口疮 一、抗深部真菌感染药一、抗深部真菌感染药 两性霉素两性霉素B 氟胞嘧啶氟胞嘧啶flucytosine 唑类：咪唑类和三唑类唑类：咪唑类和三唑类 两性霉素两性霉素Bamphotericin B 多烯类抗生素，国产名庐山霉素。多烯类抗生素，国产名庐山霉素。NH2O HOCH3O HO HO HO HOO HO HHO HOH3COH3CHOCH3O HOOCH3结构中有一氨基和羧基，故兼有酸碱两性。结构中有一氨基和羧基，故兼有酸碱两性。广谱抗真
5、菌药，几乎对所有真菌有效。广谱抗真菌药，几乎对所有真菌有效。对对白色念珠菌、新型隐球菌白色念珠菌、新型隐球菌敏感。敏感。作用机制：选择性地与真菌细胞膜的作用机制：选择性地与真菌细胞膜的麦角固醇麦角固醇结合形结合形成孔道，从而增加膜的通透性，导致胞内许多小分子物成孔道，从而增加膜的通透性，导致胞内许多小分子物质外漏，造成细胞死亡。质外漏，造成细胞死亡。细菌无此物，故对细菌无效。细菌无此物，故对细菌无效。人肾小管和红细胞膜上有类固醇。人肾小管和红细胞膜上有类固醇。真菌很少对本药产生耐药性，耐药机制不清。真菌很少对本药产生耐药性，耐药机制不清。药理作用药理作用 体内过程体内过程 口服及肌注不吸收，一
6、般采用缓慢口服及肌注不吸收，一般采用缓慢静脉滴静脉滴注注给药。给药。蛋白结合率大于蛋白结合率大于90%，在体内消除慢。，在体内消除慢。不易透过血脑屏障，真菌性脑膜炎时须鞘不易透过血脑屏障，真菌性脑膜炎时须鞘内注射。内注射。深部真菌感染的深部真菌感染的首选首选药药 口服用于肠道真菌感染口服用于肠道真菌感染 滴注用于全身真菌感染滴注用于全身真菌感染 局部用于浅部真菌感染局部用于浅部真菌感染 临床应用临床应用 不良反响不良反响 1.注射相关的不良反响：注射相关的不良反响：初次注射：寒战、呕吐、体温升高、静脉炎；初次注射：寒战、呕吐、体温升高、静脉炎；防防治：治：100发生，可先用退热药、抗组胺药、糖
7、发生，可先用退热药、抗组胺药、糖皮质激素皮质激素生理量生理量预防。预防。静脉注射：过快可致惊厥、心律失常；静脉注射：过快可致惊厥、心律失常；鞘内注射：惊厥、化学性蛛网膜炎。鞘内注射：惊厥、化学性蛛网膜炎。2.缓慢出现的不良反响缓慢出现的不良反响 肾脏损伤：氮质血症，可伴有肾小管酸中毒、肾脏损伤：氮质血症，可伴有肾小管酸中毒、K+和和Mg+排除增多。氮质血症的发生与肾脏排除增多。氮质血症的发生与肾脏灌注减少和肾小管损伤有关。肾小管损伤常灌注减少和肾小管损伤有关。肾小管损伤常发生在用药时间长，累计剂量超过发生在用药时间长，累计剂量超过4 g情况下。情况下。贫血：可能与肾小管损伤，红细胞生成素减贫血
8、：可能与肾小管损伤，红细胞生成素减少及红细胞膜损伤有关。少及红细胞膜损伤有关。肝功异常、过敏反响、神经毒性较少见。肝功异常、过敏反响、神经毒性较少见。毒性较大毒性较大 急性毒性反响急性毒性反响 肾损害：几乎都出现肾损害：几乎都出现 血液系统毒性反响血液系统毒性反响 心血管系统毒性反响心血管系统毒性反响 防治措施：防治措施：先给解热镇痛药和抗组胺药，同时给皮质激素先给解热镇痛药和抗组胺药，同时给皮质激素 补钾补钾 应用时监测血尿常规、肝肾功能、血钾、心电图应用时监测血尿常规、肝肾功能、血钾、心电图 肝肾功能不良者慎用肝肾功能不良者慎用 脂酯型两性霉素脂酯型两性霉素Bliposomal ampho
9、tericin B 80年代开发，改变毒性，不提高药效，延长使用时间，可增加剂量，提高疗效。两性霉素B脂质体AMB 两性霉素B胶状分散体ABCD 两性霉素B脂质体复合物ABLD 脂类制剂在人体内更多分布于网状内皮组织丰富的器官，减少了在肾脏的分布，从而减低了药物的肾毒性，并在一定程度上减轻了即刻反响，改善了患者的耐受性。含脂类两性霉素制剂治疗念珠菌病患者的含脂类两性霉素制剂治疗念珠菌病患者的有效率优于曲霉菌；有效率优于曲霉菌；用药剂量为两性霉素用药剂量为两性霉素B B的的3 35 5倍；倍；价格是两性霉素价格是两性霉素B B的的10101414倍；倍；不宜作为一线用药不宜作为一线用药，仅适用于
10、两性霉素仅适用于两性霉素B B治疗无效或不能耐受的患者治疗无效或不能耐受的患者。作用机制作用机制 经胞嘧啶渗透酶转变为经胞嘧啶渗透酶转变为5-氟尿嘧啶，氟尿嘧啶，替代替代 尿嘧啶，合成无功能的尿嘧啶，合成无功能的DNA。特特 点点 对人体细胞代谢影响小对人体细胞代谢影响小 口服吸收迅速而完全，可透过口服吸收迅速而完全，可透过血脑屏障血脑屏障 窄谱：新型隐球菌、白色念珠菌窄谱：新型隐球菌、白色念珠菌 单用易耐药，与两性霉素单用易耐药，与两性霉素B及唑类有协同作用及唑类有协同作用 临床应用临床应用 与两性霉素与两性霉素B 联合用药，治疗联合用药，治疗真菌性脑膜真菌性脑膜炎炎 氟胞嘧啶氟胞嘧啶 (f
11、lucytosine)不良反响：不良反响：胃肠反响胃肠反响 皮疹皮疹 肝损伤：肝损伤：SGPT、碱性磷酸酶、碱性磷酸酶 抑制骨髓，导致抑制骨髓，导致WBC、血小板、血小板可恢复可恢复 孕妇及哺乳期妇女禁用孕妇及哺乳期妇女禁用 唑类抗真菌药唑类抗真菌药 咪唑类咪唑类(imdazole)：克霉唑克霉唑(clotrimazole)咪康唑咪康唑(miconazole)酮康唑酮康唑(ketoconazole)等等 三唑类三唑类(triazole)：氟康唑氟康唑(fluconazole)伊曲康唑伊曲康唑(itraconazole)唑类抗真菌药的共同特点唑类抗真菌药的共同特点 1.抗菌谱广，对浅部真菌和深部
12、真菌均有效。抗菌谱广，对浅部真菌和深部真菌均有效。2.抗菌机制相同抗菌机制相同:抑制真菌细胞膜麦角固醇合成，抑制真菌细胞膜麦角固醇合成，使膜通透性改变。使膜通透性改变。3.很少产生耐药性。很少产生耐药性。4.在肝代谢，抑制人的细胞色素在肝代谢，抑制人的细胞色素P-450酶系统，酶系统，影响体内甾醇类生物活性物质和药物的代谢。影响体内甾醇类生物活性物质和药物的代谢。5.不良反响相同：轻微胃肠不适、肝功异常等不良反响相同：轻微胃肠不适、肝功异常等 唑类抗真菌药的不同点唑类抗真菌药的不同点 1.有些唑类全身用药毒性反响众多，临床仅能用作有些唑类全身用药毒性反响众多，临床仅能用作局部用药，如克霉唑。局
13、部用药，如克霉唑。2.与咪唑类比，三唑类在体内代谢较慢；对真菌与咪唑类比，三唑类在体内代谢较慢；对真菌细胞色素细胞色素P450酶的选择性较高；对人的毒性作酶的选择性较高；对人的毒性作用较小；疗效较好。用较小；疗效较好。3.各药的药理学特征有所不同，临床用途和特征各药的药理学特征有所不同，临床用途和特征有所差异。有所差异。第一个口服有效的广谱抗真菌，治疗多种浅、深部真菌病。在酸性环境中有利于本药吸收，因此不能与抗酸药、胆碱受体阻断药及H2受体阻断药同服。吸收后分布广泛，血浆蛋白结合率高，脑脊液药物浓度低。主要在肝代谢，大局部由胆汁排泄。对人细胞色素P450影响较大，因此不良反响和药物相互作用较多
14、。酮康唑酮康唑ketoconazole 用途用途 口服广泛治疗口服广泛治疗表皮表皮及及全身性全身性真菌感染，但对免疫真菌感染，但对免疫力低下及脑膜炎患者效果差；力低下及脑膜炎患者效果差；重症真菌感染用伊曲康唑代替。重症真菌感染用伊曲康唑代替。肝毒性：最严重，可致死；肝毒性：最严重，可致死；过敏性反响；过敏性反响；抑制人甾醇类生物合成抑制人甾醇类生物合成:大剂量时；大剂量时；胃肠道反响：与剂量有关。胃肠道反响：与剂量有关。不良反响不良反响 顺峰康王顺峰康王 本品为复方制剂，其组分为：每支含酮本品为复方制剂，其组分为：每支含酮康唑康唑100毫克、丙酸氯倍他索毫克、丙酸氯倍他索2.5毫克。毫克。采乐
15、洗剂是治疗头屑过多的抗真菌外用水剂，采乐洗剂是治疗头屑过多的抗真菌外用水剂，是西安杨森公司的又一产品，是西安杨森公司的又一产品，19941994年已进入年已进入 中国市场，销售逐年稳步上升；中国市场，销售逐年稳步上升；酮康唑酮康唑 伊曲康唑伊曲康唑 itraconazole 唑类中最强。用于治疗浅部真菌病及局部深部真唑类中最强。用于治疗浅部真菌病及局部深部真菌病。作用强于酮康唑，副作用小。菌病。作用强于酮康唑，副作用小。口服吸收较好。血浆蛋白结合率大于口服吸收较好。血浆蛋白结合率大于90%，不易，不易进入脑脊液。进入脑脊液。组织渗透性强，组织中至少是血药浓度的组织渗透性强，组织中至少是血药浓度
16、的23倍。倍。在皮肤、脂肪组织和指甲中药物浓度比血药浓度高在皮肤、脂肪组织和指甲中药物浓度比血药浓度高10倍以上。倍以上。体内抗真菌作用比酮康唑强的体内抗真菌作用比酮康唑强的1010-2020倍。可口服或注倍。可口服或注射。射。脑脊液中浓度高。脑脊液中浓度高。主要用于深部真菌病。对多数真菌主要用于深部真菌病。对多数真菌隐球菌、粗球孢隐球菌、粗球孢子菌和假丝酵母菌等子菌和假丝酵母菌等性脑膜炎的首选。是治疗艾滋病性脑膜炎的首选。是治疗艾滋病患者隐球菌性脑膜炎的首选药。患者隐球菌性脑膜炎的首选药。氟康唑目前作为治疗念珠菌、尤其是白色念珠菌血症氟康唑目前作为治疗念珠菌、尤其是白色念珠菌血症的首选药物的首选药物 氟康唑氟康唑fluconazole,大扶康大扶康 二、二、抗浅部真菌感染抗浅部真菌感染 灰黄霉素灰黄霉素griseofulvin 特比萘芬特比萘芬(terbinafine)制霉菌素制霉菌素nystatin 克霉唑克霉唑 clotrimazole 咪康唑咪康唑 nystatin 广谱抗真菌药，选择性抑制真菌膜的角鲨烯环氧广谱抗真菌药，选择性抑制真菌膜的角鲨烯环氧化酶，抑制化酶，抑制麦角固醇