1、沐舒坦沐舒坦 在在ALI/ARDSALI/ARDS患者中的应用患者中的应用 内容提要内容提要 ALI/ARDS的病理生理特点及治疗原那么的病理生理特点及治疗原那么 从从ALI/ARDS指南的药物治疗引发的思考指南的药物治疗引发的思考 沐舒坦防治沐舒坦防治ALI/ARDS的机制及研究进展的机制及研究进展 ALI/ARDS的发病情况的发病情况 急性肺损伤(ALI)急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种常见危重症，病死率极高，严重威胁重症患者的生命并影响其生存质量。2022年的研究显示，ALIARDS发病率为每年7910万和5910万。严重感染时，ALIARDS患病率可高达25%-50%。总体来说，目
2、前ARDS的病死率仍较高，一项荟萃分析显示，ARDS的病死率高达50%。ALIARDS明显增加了社会和经济负担，甚至可与获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、哮喘或心肌梗死等相提并论。急性肺损伤急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南急性肺损伤急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南(2022(2022 ALI/ARDS的病理生理特点的病理生理特点 各种损伤如严重感染、休克、创伤及烧伤等非心源性疾病 肺毛细血管内皮通透性增加 肺泡上皮细胞损伤 弥漫性肺间质水肿及肺泡水肿 病理生理特征病理生理特征：肺容量减少、肺顺应性下降、严重的通气/血流比例失调 急性低氧性呼吸功能不全或衰竭 临床表现临床表现：进行性低氧血症和呼
3、吸窘迫 肺部影像学表现肺部影像学表现：非均一性的渗出性病变 急性肺损伤急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南急性肺损伤急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南(2022(2022 失活外表活性物质 正常肺泡正常肺泡 急性期受损肺泡急性期受损肺泡 完整II型细胞 坏死或凋亡的坏死或凋亡的IIII型细胞型细胞 外表活性物质层 II型细胞 肺泡腔 迁移的白细胞 透明膜 肺泡巨噬细胞 激活的白细胞 富含蛋白的水肿液 氧化剂氧化剂 中国指南：中国指南：ALI/ARDSALI/ARDS的治疗原那么的治疗原那么 原发病治疗 呼吸支持治疗：包括氧疗、机械通气。ALI/ARDS药物治疗：液体管理 糖皮质激素 一氧化氮NO吸入
4、 肺泡外表活性物质PS 前列腺素E1PGE1 抗氧化剂：丙半胱氨酸和N-乙酰半胱氨酸NAC 环氧化酶抑制剂 细胞因子单克隆抗体或拮抗剂 己酮可可碱 重组人活化蛋白 酮康唑 鱼油 急性肺损伤急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南急性肺损伤急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南(2022(2022 肺泡外表活性物质肺泡外表活性物质(PS)(PS)治疗治疗ALI/ARDSALI/ARDS的理论根底的理论根底 PS 是由肺泡型细胞分泌的一种脂蛋白，主要成分是二棕搁酰卵磷脂，分布于肺泡液体分子层的外表外表活性物质层。PS的生理意义在于能降低肺泡外表张力，增加肺的顺应性，维持肺泡容积稳定，并能减轻肺部炎症反响，阻止氧
5、自由基对细胞膜的氧化损伤，防止肺不张和肺水肿。动物模型和肺泡II型上皮细胞离体培养的体外研究结果显示，氧自由基等造成肺损伤时，II型细胞内的PS前体物质减少，其分泌到肺泡的板层体也减少；而在肺损伤恢复期，它们的量有显著增加。由此说明肺损伤时肺泡II型上皮细胞PS的合成和分泌功能受损，易引起肺泡塌陷。因此，补充PS可能成为ARDS的治疗手段。急性肺损伤急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南急性肺损伤急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南(2022 封志纯等封志纯等.国外医学生理、病理科学与临床分册国外医学生理、病理科学与临床分册 1995;15:269-271 现状与思考现状与思考 现状：目前市场上的外源性
6、现状：目前市场上的外源性PSPS制剂如猪肺磷脂注射液固制剂如猪肺磷脂注射液固尔苏价格非常昂贵，且用药途径不便，需行气管插管经尔苏价格非常昂贵，且用药途径不便，需行气管插管经导管滴注给药，并且有可能因为操作技术等因素无法到达导管滴注给药，并且有可能因为操作技术等因素无法到达有效的肺沉积率而不能发挥应有疗效。有效的肺沉积率而不能发挥应有疗效。思考：具有促进肺泡思考：具有促进肺泡IIII型上皮细胞合成及分泌内源性型上皮细胞合成及分泌内源性PSPS作作用的药物如沐舒坦，是否可为防治用的药物如沐舒坦，是否可为防治ARDSARDS提供一种良好的治提供一种良好的治疗选择？疗选择？抗炎抗氧化药物治疗抗炎抗氧化
7、药物治疗ALI/ARDSALI/ARDS的理论根底的理论根底 中国指南：全身和局部炎症反响是中国指南：全身和局部炎症反响是ALI/ARDSALI/ARDS发生和开展的重要机制。发生和开展的重要机制。研究显示，血浆和肺泡灌洗液中炎症因子浓度升高与研究显示，血浆和肺泡灌洗液中炎症因子浓度升高与ARDSARDS病死率呈正病死率呈正相关。相关。欧美联席会议共识：激活的炎症细胞会释放高活性的氧自由基代谢物欧美联席会议共识：激活的炎症细胞会释放高活性的氧自由基代谢物包括过氧化氢等。正常情况下机体自身具有抗氧化防御机制，可通过包括过氧化氢等。正常情况下机体自身具有抗氧化防御机制，可通过抗氧化酶系统如抗氧化酶
8、系统如SODSOD和小分子自由基去除剂如和小分子自由基去除剂如Vit EVit E去除这些去除这些氧自由基代谢物。但氧自由基代谢物。但ARDSARDS时，防御机制受损，肺和其他组织就会暴露时，防御机制受损，肺和其他组织就会暴露在氧化损害中。药物干预途径包括增强肺抗氧化防御功能在氧化损害中。药物干预途径包括增强肺抗氧化防御功能GSH GSH，N N-乙酰半胱氨酸和增加氧自由基去除剂乙酰半胱氨酸和增加氧自由基去除剂Vit EVit E。因此，抗炎抗氧化成为因此，抗炎抗氧化成为ARDSARDS的一种治疗手段。的一种治疗手段。急性肺损伤急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南急性肺损伤急性呼吸窘迫综合征诊断和
9、治疗指南(2022 Artigas A,et al.Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1332-1347.思考思考 思考：既然指南提及的丙半胱氨酸和N-乙酰半胱氨酸可通过提高细胞内谷胱甘肽水平，依靠其氧化复原反响来去除体内氧自由基，从而减轻肺损伤。那么同样被研究证实具有抗炎抗氧化作用的药物如沐舒坦，是否可为防治ARDS提供一种新型治疗选择？沐舒坦沐舒坦独有五大机制，独有五大机制，实现从肺泡到气管的全面保护实现从肺泡到气管的全面保护 II型肺泡细胞分泌外表活性物质 扫描电镜8300 沐舒坦，直接针对沐舒坦，直接针对ARDSARDS药物治疗的药物治疗的2 2大作
10、用靶点大作用靶点 Hohlfeld J,et al.Eur Respir J 1997;10:482491.Wauer RR,et al.Eur J Pediatr 1992;151:357-363.Winsel K.Pneumologie 1992;46(9);461-475 German Fraschini F,et al.Curr Ther Res 1988;43:734-742.乙酰转移酶 花生四花生四 烯烯 酸酸 磷脂酶磷脂酶 A A2 2 O2 NADPH NADPH 氧化酶氧化酶 O2 H2O2.OH OCl-白三烯白三烯 前前 列列 腺腺 素素 血栓素血栓素 沐舒坦促进外表活性
11、物质的合成与释放沐舒坦促进外表活性物质的合成与释放 提高胆碱-磷脂酰转移酶活性 赵云平，蒋耀光赵云平，蒋耀光.创伤外科杂志创伤外科杂志.2001;3(2):145.2001;3(2):145-7.7.抑制巨噬细胞内磷脂酶A的活性 沐舒坦 PS合成 PS降解 外表活性物质 减少减少细胞因子及细胞因子及花生花生四烯酸四烯酸代谢物的生成代谢物的生成.乙 酰 转 移 酶 花花 生生 四四 烯烯 酸酸 磷脂酶磷脂酶 A A2 2 O2 NADPH NADPH 氧化酶氧化酶 O2 H2O2.OH OCl-白白 三三 烯烯 前前 列列 腺腺 素素 血血 栓栓 素素 沐舒坦抗沐舒坦抗炎及抗氧化特性炎及抗氧化特
12、性 沐舒坦沐舒坦 抑制磷脂酶抑制磷脂酶A2A2 活化乙酰转移酶活化乙酰转移酶 直接去除氧自由基直接去除氧自由基 抑制脂质过氧化抑制脂质过氧化 抗氧化抗氧化 抗炎抗炎 沐舒坦沐舒坦促进促进PSPS合成和分泌合成和分泌 沐舒坦对肺泡沐舒坦对肺泡IIII型上皮细胞的修复作用型上皮细胞的修复作用 肺组织电镜观察结果肺组织电镜观察结果 高习文等高习文等.中国抗感染化疗杂志中国抗感染化疗杂志 2004;4(3):172-174 氨溴索治疗组见肺泡II型上皮细胞内的板层体空泡化较感染组减轻。肺泡外表的PS层分布较均匀，未见明显断裂。400 000 感染组可见肺泡II型上皮细胞内的板层体空泡化，肺泡腔外表的P
13、S层发生断裂或粗糙不平，肺泡腔内可见脱落的晶格状的管髓体。200 000 对照组可观察到肺泡II型上皮细胞内正常的板层小体结构和即将向肺泡腔释放的管状髓磷脂结构70 000 溴己新溴己新Na 872Na 872活性产物活性产物VIIIVIII即沐舒坦即沐舒坦 对肺泡对肺泡IIII型上皮的作用型上皮的作用 Cerutti P,Kapanci Y.方法：这项研究中，方法：这项研究中，5050只只WistarWistar大鼠被分为大鼠被分为5 5组，分别接受：组，分别接受：A A和和B B组：沐舒坦组：沐舒坦 100mg100mg，治疗，治疗3 3-6 6天。天。C C和和D D组：沐舒坦组：沐舒坦
14、 200mg200mg，治疗，治疗3 3-6 6天。天。T T组：抚慰剂。组：抚慰剂。观察工程：治疗结束后观察工程：治疗结束后1 1天处死实验鼠，将肺灌洗原位固定后，天处死实验鼠，将肺灌洗原位固定后，分别用光学和电子显微镜进行形态学检测分析。分别用光学和电子显微镜进行形态学检测分析。Cerutti P,et al.Respiration 1979;37:241-251.沐舒坦增加肺泡沐舒坦增加肺泡IIII型细胞及板层小体比率，型细胞及板层小体比率，促进外表活性物质生成促进外表活性物质生成 研究显示，沐舒坦研究显示，沐舒坦 显著增加肺泡显著增加肺泡IIII型上皮细胞型上皮细胞/肺泡组织的体积比率
15、肺泡组织的体积比率Vep2/VTVep2/VT，并显著增加板层小体，并显著增加板层小体/肺泡组织肺泡组织VLB/VTVLB/VT和板层小体和板层小体/肺泡肺泡IIII型上皮细胞比率型上皮细胞比率VLB/Vep2VLB/Vep2，促进外表活性物质的生成。，促进外表活性物质的生成。Vep2/VT VLB/Vep2 VLB/VT Cerutti P,et al.Cerutti P,et al.RespirationRespiration 1979;37:2411979;37:241-251251.沐舒坦沐舒坦200mg200mg治疗治疗3 3天天C C组或组或6 6天天D D组与对照组组与对照组T
16、T组的比较组的比较 沐舒坦沐舒坦抗炎抗氧化抗炎抗氧化 研究目的：验证沐舒坦去除活性氧如过氧化氢H2O2、次氯酸HCIO、氢氧自由基OH和超氧自由基O2-，以及抑制自由基诱导的亚油酸过氧化反响的作用，证明其抗氧化特性。研究显示，沐舒坦具有广泛的抗氧化活性，能够有效去除次氯酸和降低氢氧自由基的产生，并能够分解过氧化氢，防止脂质过氧化。这对于临床保护肺组织防止其氧化损伤具有重要意义。沐舒坦有效去除活性氧，抑制脂质过氧化沐舒坦有效去除活性氧，抑制脂质过氧化 Nowak D-Free Radical Biology Medicine 1994;16;517-522 沐舒坦对沐舒坦对ALIALI肺保护作用的研究肺保护作用的研究 方法：方法：7575例急性肺损伤病人随机分为常规治疗组例急性肺损伤病人随机分为常规治疗组(37(37例例)和沐舒坦治疗组和沐舒坦治疗组(38(38例例)，沐舒坦治疗组在常，沐舒坦治疗组在常规治疗根底上加用沐舒坦规治疗根底上加用沐舒坦1g/d1g/d，静滴，静滴3d3d。监测指标：监测指标：血液中的血液中的ILIL-6 6，ILIL-8 8和和TNFTNF-a a水平水平 动