1、抗高血压药物的分类抗高血压药物的分类 利尿药利尿药 氢氯噻嗪氢氯噻嗪 交感神经抑制药交感神经抑制药 中枢性抑制药中枢性抑制药 可乐定可乐定 神经节阻断药神经节阻断药 美加明美加明 去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药 利血平利血平 肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药 受体阻断药受体阻断药 哌唑嗪哌唑嗪 受体阻断药受体阻断药 普萘洛尔普萘洛尔 肾素肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统(RAS)抑制药抑制药 血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂抑制剂 卡托普利卡托普利 血管紧张素血管紧张素受体阻断药受体阻断药 氯沙坦氯沙坦 钙拮抗药钙拮抗药 硝苯地平硝苯地平 血管扩
2、张药血管扩张药 肼屈嗪肼屈嗪 硝普钠硝普钠 复习内容复习内容 第二十六章第二十六章 治疗心力衰竭药物治疗心力衰竭药物 Drugs Used in Congestive Heart Failure 充血性心力衰竭congestive heart failure,CHF或称慢性心功能不全(chronic cardiac insufficiency)，是指在适度的静脉回心血量下，心排出量的绝对或相对减少，不能满足机体组织需要的一种病理生理状态。根本病因：心肌收缩力减弱 第一节第一节 CHFCHF的病理生理学及治疗的病理生理学及治疗CHFCHF药物的分类药物的分类 CHF时心功能的改变时心功能的改变
3、1 心肌结构变化心肌结构变化 2 CHF时交感神经系统的变化时交感神经系统的变化 4 心功能不全时病理生理变化心功能不全时病理生理变化 3 肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统激活醛固酮系统激活 其他内源性血管活性物质的变化其他内源性血管活性物质的变化 5 心肌心肌肾上腺素受体与其信号转导的变化肾上腺素受体与其信号转导的变化 6 一、心衰时心肌功能与结构变化一、心衰时心肌功能与结构变化 一心功能变化一心功能变化 CHF时导致心肌受损，表现为心功能障碍。大多数患者以时导致心肌受损，表现为心功能障碍。大多数患者以收缩性心力衰竭为主，而少数为舒张性心力衰竭；此外，收缩性心力衰竭为主，而少数为舒
4、张性心力衰竭；此外，极少数由贫血、甲状腺功能亢进、动静脉分流所致的心力极少数由贫血、甲状腺功能亢进、动静脉分流所致的心力衰竭，心搏出量并不减少甚至增高，表现为高博出量心力衰竭，心搏出量并不减少甚至增高，表现为高博出量心力衰竭，该类患者用本章讨论的药物治疗疗效不佳。衰竭，该类患者用本章讨论的药物治疗疗效不佳。二心脏结构变化二心脏结构变化 CHF时心肌处于长期超负荷状态，心肌缺血、缺氧、心肌时心肌处于长期超负荷状态，心肌缺血、缺氧、心肌细胞能量代谢障碍、心肌过度牵张、心肌细胞内钙超负载细胞能量代谢障碍、心肌过度牵张、心肌细胞内钙超负载等病理生理学改变促进心肌细胞肥大、心肌细胞凋亡、心等病理生理学改
5、变促进心肌细胞肥大、心肌细胞凋亡、心肌细胞外基质肌细胞外基质ECM堆积，胶原量增加、心肌组织纤维堆积，胶原量增加、心肌组织纤维化等形态学改变称为心肌重构化等形态学改变称为心肌重构remodeling，心脏表现，心脏表现为心肌肥厚、心腔扩大、心脏的收缩功能和舒张功能障碍。为心肌肥厚、心腔扩大、心脏的收缩功能和舒张功能障碍。二、二、CHF的神经内分泌变化的神经内分泌变化 一交感神经系统激活一交感神经系统激活 CHF时，心肌收缩力减弱，通过窦时，心肌收缩力减弱，通过窦-弓反射，交感神经系统会反射性激活，弓反射，交感神经系统会反射性激活，张力增加。在心衰早期起到一定的代偿作用，但长期激活可使心肌后负张
6、力增加。在心衰早期起到一定的代偿作用，但长期激活可使心肌后负荷及耗氧量增加，促进心肌肥大，诱发心律失常甚至猝死。荷及耗氧量增加，促进心肌肥大，诱发心律失常甚至猝死。二肾素二肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统RAS激活激活 CHF时，肾血流量减少，肾素分泌增加，时，肾血流量减少，肾素分泌增加，RAS被激活。在心衰早期代偿被激活。在心衰早期代偿作用，但长期的作用，但长期的RAS激活，使全身小动脉收缩，促进醛固酮释放而导致激活，使全身小动脉收缩，促进醛固酮释放而导致钠水潴留、低钾，增加心脏负荷而加重心衰。钠水潴留、低钾，增加心脏负荷而加重心衰。三三 精氨酸加压素精氨酸加压素AVP增多增多 CHF患者
7、的血液中患者的血液中AVP含量增加。含量增加。AVP通过特异性受体通过特异性受体V1，激活磷，激活磷脂酶脂酶CPLC，产生，产生IP3和和DAG，使血管平滑肌细胞内，使血管平滑肌细胞内Ca2+增加而收增加而收缩血管，增加心脏负荷，加重心衰。缩血管，增加心脏负荷，加重心衰。四内皮素四内皮素ET增多增多 CHF时促进心内膜下心肌分泌时促进心内膜下心肌分泌ET。ET具有收缩血管、正性肌力作用和具有收缩血管、正性肌力作用和明显的促生长作用。明显的促生长作用。三、三、CHF时心肌肾上腺素时心肌肾上腺素受体信号转导的变化受体信号转导的变化 一一1受体下调受体下调 1受体下调可减轻儿茶酚胺类对心脏的损害。受
8、体下调可减轻儿茶酚胺类对心脏的损害。二二1受体与受体与Gs蛋白脱偶联或减敏蛋白脱偶联或减敏 致使致使Gi蛋白数量增多或活性增高，使心脏对蛋白数量增多或活性增高，使心脏对1受体冲动剂受体冲动剂反响性降低；腺苷酸环化酶活性下降，反响性降低；腺苷酸环化酶活性下降，cAMP生成减少生成减少，细胞内，细胞内Ca2+降低，心肌收缩功能障碍。降低，心肌收缩功能障碍。三三G蛋白偶联受体激酶蛋白偶联受体激酶GRKs活性增加活性增加 GRKs只能磷酸化已被冲动剂占领并与只能磷酸化已被冲动剂占领并与G蛋白相偶联的受蛋白相偶联的受体。受体被体。受体被GRKs磷酸化后形成磷酸化受体，磷酸化受磷酸化后形成磷酸化受体，磷酸
9、化受体又与称为阻碍素体又与称为阻碍素arrestin的抑制蛋白结合而与的抑制蛋白结合而与G蛋白脱偶联，使受体减敏。蛋白脱偶联，使受体减敏。心功能障碍心功能障碍 输出量输出量 神经激素神经激素 水钠潴留水钠潴留 血容量血容量 静脉淤血静脉淤血 心肌心肌1受体受体 心肌收缩力心肌收缩力 心肌肥大、重构、心肌肥大、重构、顺应性顺应性 前负荷前负荷 血管收缩血管收缩 阻抗阻抗 后负荷后负荷 血管重构、肥血管重构、肥厚、顺应性厚、顺应性.四、治疗四、治疗CHF药物的分类药物的分类 ACEI ARB 利尿药利尿药-RB 强心苷强心苷 卡托普利卡托普利 依那普利依那普利 氯沙坦氯沙坦 氢氯噻嗪氢氯噻嗪 呋噻
10、米呋噻米 螺内酯螺内酯 卡维地洛卡维地洛 美托洛尔美托洛尔 地高辛地高辛 血管扩张药：血管扩张药：硝普钠、硝酸甘油、硝普钠、硝酸甘油、肼屈嗪等肼屈嗪等 非强心苷类正性肌力药：非强心苷类正性肌力药：米力农、维司力农米力农、维司力农 治疗治疗CHF药物的开展药物的开展 1920年年 治疗治疗CHF 5080年代年代 纠正血液动力学异常纠正血液动力学异常 1785年年 首次应用强心苷治疗水肿首次应用强心苷治疗水肿 19902000年年 修复衰竭心肌的生物学性质修复衰竭心肌的生物学性质 2001年年 逆转心肌异常逆转心肌异常 第二节第二节 肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统RAAS抑
11、制药抑制药 血管紧张素血管紧张素转化酶抑制药转化酶抑制药Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors,ACEI 卡托普利卡托普利captopril 依那普利依那普利enalapril 培哚普利培哚普利perindopril 血管紧张素血管紧张素受体阻断药受体阻断药Angiotensin Rrceptor Blockers,ARB 氯沙坦氯沙坦losartan 伊贝沙坦伊贝沙坦irbesartan 缬沙坦缬沙坦valsartan 血管紧张素原血管紧张素原 血管紧张素血管紧张素 血管紧张素血管紧张素转化转化酶酶ACE 收缩血管收缩血管 促交感神经递质释放促交感神
12、经递质释放 促进醛固酮分泌促进醛固酮分泌 细胞增殖细胞增殖 血管紧张素血管紧张素 血管紧张素血管紧张素受体受体AT1受体受体 肾素肾素 降解产物降解产物 缓激肽缓激肽 肾素抑制药肾素抑制药 ACEI AT1受体阻断药受体阻断药 血管舒张血管舒张 交感神经递质释放减少交感神经递质释放减少 醛固酮分泌醛固酮分泌减少减少 减少减少细胞增殖细胞增殖 药理作用机制药理作用机制 1.降低外周血管阻力减少心脏负荷降低外周血管阻力减少心脏负荷 2.2.减少醛固酮生成减少醛固酮生成 3.3.抑制心肌及血管重构抑制心肌及血管重构 4.4.对血流动力学的影响对血流动力学的影响 5.5.降低交感神经系统活性降低交感神
13、经系统活性 临床应用临床应用 用于各阶段用于各阶段CHFCHF患者的治疗患者的治疗，可缓解可缓解CHFCHF病症病症，增增加运动耐量加运动耐量，防止和逆转重构防止和逆转重构，降低病死率降低病死率，延缓延缓CHFCHF的的发生发生。ACEIsACEIs和利尿药一起作为治疗和利尿药一起作为治疗CHFCHF的一线药物已广泛的一线药物已广泛应用于临床应用于临床，特别是对于舒张性心力衰竭的疗效明显优于特别是对于舒张性心力衰竭的疗效明显优于传统药物地高辛传统药物地高辛。适用于血浆肾素活性提高适用于血浆肾素活性提高、AngAng增多所导致血管壁增多所导致血管壁和心肌肥厚及纤维化的和心肌肥厚及纤维化的CHFC
14、HF。1 促进钠、水促进钠、水排泄，降低排泄，降低心脏前负荷心脏前负荷 2 降低心脏后降低心脏后负荷负荷 3 防止心肌重防止心肌重构构 第三节第三节 利尿药利尿药 呋噻米呋噻米 furosemide 氢氯噻嗪氢氯噻嗪 hydrochlorothiazide 螺内酯螺内酯 spironolactone 1.缓解心衰病症缓解心衰病症 2.充分控制体液充分控制体液潴留潴留 利尿剂在心力衰竭治疗中起关键作用利尿剂在心力衰竭治疗中起关键作用 不良反响不良反响 电解质丧失电解质丧失 神经内分泌激活神经内分泌激活 低血压和氮质血症低血压和氮质血症 1 2 3 第四节第四节 受体拮抗药受体拮抗药 -Adren
15、ergic Receptor AntagonistsAdrenergic Receptor Antagonists 卡维地洛卡维地洛carvedilolcarvedilol 美托洛尔美托洛尔metoprololmetoprolol 拉贝洛尔拉贝洛尔labetalollabetalol 比索洛尔比索洛尔bisoprololbisoprolol 1 抑制交感神经兴奋抑制交感神经兴奋 2 上调心肌的上调心肌的受体受体 3 抑制抑制RAAS激活激活 药理作用药理作用 临床应用临床应用 CHF为最正确临床适应证。宜与利尿药、ACEI及地高辛合用。【体内过程】【体内过程】与药物极性有关，而极性大小取决于甾
16、与药物极性有关，而极性大小取决于甾核上的羟基数目。极性大而脂溶性小，常用药核上的羟基数目。极性大而脂溶性小，常用药物脂溶性大小排序如下：物脂溶性大小排序如下：洋地黄毒苷洋地黄毒苷1个个-OH地高辛地高辛2个个-OH 毒毛花苷毒毛花苷 3个个-OH 脂溶性大的药物，作用弱，起效慢，作用维持脂溶性大的药物，作用弱，起效慢，作用维持时间长。如洋地黄毒苷时间长。如洋地黄毒苷 属于长效类药物属于长效类药物 脂溶性小的药物，作用强，起效快，作用维持脂溶性小的药物，作用强，起效快，作用维持时间短。如地高辛时间短。如地高辛 属于中效类药物属于中效类药物 第五节第五节 正性肌力药正性肌力药 强心苷类强心苷类cardiac glycosides 是一类直接作用于心肌的具有正性肌力是一类直接作用于心肌的具有正性肌力作用的苷类化合物作用的苷类化合物。地高辛地高辛digoxin 洋地黄毒苷洋地黄毒苷digitoxin 毛花苷毛花苷Clanatoside C 毒毛花苷毒毛花苷Kstrophanthin K 临床应用临床应用:治疗心衰及某些心律失常治疗心衰及某些心律失常 地高辛地高辛digoxin)OOHHHHOH