1、1 第七章第七章 各种类型中药制剂的分析各种类型中药制剂的分析 2 第五节第五节 中药注射剂中药注射剂 注射剂系指药材经提取、纯化后制成的供注射剂系指药材经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配制注入体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液 定义中将药材“提取的有效物质定义中将药材“提取的有效物质改为改为“经提取、纯化后“经提取、纯化后;“灭菌制剂灭菌制剂改为改为“无菌制剂“无菌制剂。3 例例 止喘灵注射液止喘灵注射液 麻黃、洋金花、苦杏仁、连翘麻黃、
2、洋金花、苦杏仁、连翘 【制法制法】以上四味，加水煎煮两次，第一次以上四味，加水煎煮两次，第一次 1小时，第二次小时，第二次0.5小时，合并煎液，滤过，滤液小时，合并煎液，滤过，滤液 浓缩至约浓缩至约150ml，用乙醇沉淀处理两次，第一次，用乙醇沉淀处理两次，第一次 溶液中含醇量为溶液中含醇量为70%，第二次为，第二次为85%，每次于，每次于4 冷藏放置冷藏放置24小时后滤过，滤液浓缩至约小时后滤过，滤液浓缩至约100ml，加注射用水稀释至加注射用水稀释至800ml，预测含量，调节，预测含量，调节pH值，值，滤过，加注射用水至滤过，加注射用水至1000ml，灌封，灭菌，即得。，灌封，灭菌，即得。
3、【用法与用量用法与用量】肌注。肌注。4 例例 注射用双黄连注射用双黄连冻干冻干 连翘、金银花、黄芩连翘、金银花、黄芩 【性状性状】本品为黄棕色无定形粉末或疏松本品为黄棕色无定形粉末或疏松 固体状物；味苦、涩；有引湿性。固体状物；味苦、涩；有引湿性。【用法与用量用法与用量】静脉滴注。静脉滴注。临用前，临用前，先以适量灭菌注射用水充分溶解，再用氯化先以适量灭菌注射用水充分溶解，再用氯化 钠注射液或钠注射液或5%葡萄糖注射液葡萄糖注射液500ml稀释。稀释。5 照中国药典“制剂通那么照中国药典“制剂通那么注射注射 剂剂附录附录U项下的规定检查。项下的规定检查。一、中药注射剂的一般质量要求一、中药注射
4、剂的一般质量要求 中药注射剂直接注入人体，显效快，中药注射剂直接注入人体，显效快，毒副反响也快，质量要求严格。毒副反响也快，质量要求严格。6 一一配制注射剂前的半成品配制注射剂前的半成品 1.重金属重金属 10ppm 附录附录 E 第二法第二法 2.砷盐砷盐 2ppm 附录附录 F 第一法第一法 7 1.装量装量 注射液、注射用浓溶液照下述方法检注射液、注射用浓溶液照下述方法检查查 二二注射剂一般检查工程注射剂一般检查工程 8 检查法检查法 注射液的标示装量为注射液的标示装量为2.0ml或或2.0ml以以 下者取供试品下者取供试品5支，支，2.0ml以上至以上至10.0ml者取者取3支，支，1
5、0.0ml以上者取供试品以上者取供试品2支；开启时注意防止损支；开启时注意防止损 失，将内容物分别用相应体积的枯燥注射器抽失，将内容物分别用相应体积的枯燥注射器抽 尽，然后注入标化的量具内在室温下检视；测尽，然后注入标化的量具内在室温下检视；测 定油溶液的装量时，应先加温摇匀，再用枯燥定油溶液的装量时，应先加温摇匀，再用枯燥 注射器抽尽后，同前法操作，放冷至室温检视。注射器抽尽后，同前法操作，放冷至室温检视。每支注射液的装量均不得少于其标示量。每支注射液的装量均不得少于其标示量。注射液规格为注射液规格为50500ml的按最低装量检查的按最低装量检查 法法附录附录 C检查检查 9 2.装量差异装
6、量差异 除另有规定外，注射用无菌粉末除另有规定外，注射用无菌粉末照下述方法检查。照下述方法检查。凡规定检查含量均匀度的注射用无菌凡规定检查含量均匀度的注射用无菌粉末，一般不再进行装量差异检查。粉末，一般不再进行装量差异检查。10 平平 均均 装装 量量 装量差异限度装量差异限度 0.05g 15%0.05 0.15g 10%0.15 0.5 g 7%0.5 g 5%11 除另有规定外，照可见异物检查法除另有规定外，照可见异物检查法附录附录XJ CXJ C检查，应符合规定。检查，应符合规定。澄明度澄明度 3.可见异物可见异物 12 4.不溶性微粒不溶性微粒 除另有规定外，溶液型静脉用除另有规定外
7、，溶液型静脉用注射液注射液水溶液水溶液、溶液型静脉用、溶液型静脉用注射用无菌粉末，及注射用浓溶液注射用无菌粉末，及注射用浓溶液照不溶性微粒检查法照不溶性微粒检查法附录附录 R检查，应符合规定。检查，应符合规定。13 方法方法 光阻法光阻法 显微计数法显微计数法 规定规定 增注射用浓溶液增注射用浓溶液,修订注射用无菌粉末检修订注射用无菌粉末检查法查法(3个容器或个容器或25ml,测测3次次,取后二次均取后二次均值值,10m6000,含含25m600；“注；“注射剂中不溶性微粒检查法射剂中不溶性微粒检查法附录附录9R 14 5.有关物质有关物质 按各品种项下规定，照注射液有关物按各品种项下规定，照
8、注射液有关物质检查法质检查法附录附录 S检查，应符合规定检查，应符合规定 注射剂注射剂有关物质有关物质系指中药材经提系指中药材经提取、纯化制成注射剂后，残留在取、纯化制成注射剂后，残留在注射剂中可能含有并需要控制的注射剂中可能含有并需要控制的物质。物质。15 蛋白质、鞣质、树脂、蛋白质、鞣质、树脂、草酸盐、钾离子、草酸盐、钾离子、pH值值 16 1 蛋白质蛋白质 生产过程中如未能将蛋白质除生产过程中如未能将蛋白质除 尽，可能影响注射剂的稳定性、澄尽，可能影响注射剂的稳定性、澄 明度，还可能在注入人体后引起过明度，还可能在注入人体后引起过 敏反响。敏反响。17 蛋白质检查方法蛋白质检查方法 取注
9、射液取注射液1ml，加新配制的，加新配制的30%磺基磺基 水杨酸试液水杨酸试液1ml，混合，放置，混合，放置5分钟，不分钟，不 得出现浑浊。注射液中如含有遇酸能产得出现浑浊。注射液中如含有遇酸能产 生沉淀的成分可改加鞣酸试液生沉淀的成分可改加鞣酸试液13滴，不滴，不 得出现混浊。得出现混浊。如黄芩素、蒽醌等如黄芩素、蒽醌等 比浊法比浊法 18 2 鞣质鞣质 x易产生沉淀而影响澄明度，易产生沉淀而影响澄明度，x注射后引起疼痛，甚至肌肉组注射后引起疼痛，甚至肌肉组 织坏死织坏死 19 鞣质检查法鞣质检查法 取注射液取注射液1ml，加新配制的含，加新配制的含1%鸡蛋清的鸡蛋清的 生理盐水生理盐水5m
10、l 必要时用微孔滤膜必要时用微孔滤膜(0.45m)滤过滤过，放置放置10分钟，不得出现浑浊或沉淀。或取供试液分钟，不得出现浑浊或沉淀。或取供试液1ml，加稀醋酸，加稀醋酸1滴，再加氯化钠明胶试液滴，再加氯化钠明胶试液45滴，滴，不得出现浑浊和沉淀。不得出现浑浊和沉淀。比浊法比浊法 20 3 树脂树脂 取注射液取注射液5ml，加盐酸，加盐酸1滴，放置滴，放置30分钟，分钟，应无絮状物析出。注射液中如含有遇酸能产应无絮状物析出。注射液中如含有遇酸能产 生沉淀的成分，可改加氯仿生沉淀的成分，可改加氯仿10ml振摇提取，振摇提取，分取氯仿液，置水浴上蒸干，残渣加冰醋酸分取氯仿液，置水浴上蒸干，残渣加冰
11、醋酸 2ml使溶解，置具塞试管中，加水使溶解，置具塞试管中，加水3ml，混匀，混匀，放置放置30分钟，应无絮状物析出。分钟，应无絮状物析出。比浊法比浊法 21 4草酸盐草酸盐 中药材中的草酸一般以草酸钙形式存在，中药材中的草酸一般以草酸钙形式存在，不会被水或有机溶剂提取。不会被水或有机溶剂提取。如用酸水或酸性如用酸水或酸性 乙醇提取，草酸钙可能混入药液中。乙醇提取，草酸钙可能混入药液中。草酸进入血液可使血液脱钙，产草酸进入血液可使血液脱钙，产 生抗凝血作用，甚至引起痉挛。并由于生抗凝血作用，甚至引起痉挛。并由于 生成不溶于水的草酸钙，可引起血栓。生成不溶于水的草酸钙，可引起血栓。溶液型静脉注射
12、液溶液型静脉注射液 22 草酸盐检查法草酸盐检查法 取注射液取注射液2ml，用稀盐酸调节，用稀盐酸调节pH 值至值至12，滤过，滤液调节，滤过，滤液调节pH值至值至 56，加，加3%氯化钙溶液氯化钙溶液23滴，放置滴，放置 10分钟，不得出现浑浊或沉淀。分钟，不得出现浑浊或沉淀。比浊法比浊法 溶液型静脉注射液溶液型静脉注射液 23 5 钾离子钾离子 静脉注射用注射液静脉注射用注射液 x注射液中钾离子浓度过高，会引起明显的局注射液中钾离子浓度过高，会引起明显的局 部刺激，尤其对心脏的损害很大。部刺激，尤其对心脏的损害很大。x静脉注射时，如钾离子含量过高，注射后会静脉注射时，如钾离子含量过高，注射
13、后会 引起体内血钾浓度偏高，使电解质平衡失调。引起体内血钾浓度偏高，使电解质平衡失调。x静注钾离子在静注钾离子在1.0mg/ml以下。以下。24 取注射液取注射液2ml，蒸干，先用小火炽灼至炭，蒸干，先用小火炽灼至炭化，再在化，再在500600炽灼至完全灰化，加稀醋酸炽灼至完全灰化，加稀醋酸使溶解，至使溶解，至25ml量瓶中，加水稀释至刻度，混量瓶中，加水稀释至刻度，混 匀，作为供试品溶液。取匀，作为供试品溶液。取10ml纳氏比色管两支，纳氏比色管两支，甲管中精密参加标准钾离子溶液甲管中精密参加标准钾离子溶液0.8ml，加碱性，加碱性 甲醛溶液甲醛溶液12滴、滴、3%乙二胺四乙酸二钠乙二胺四乙
14、酸二钠溶液溶液2滴、滴、3%四苯硼钠溶液四苯硼钠溶液0.5ml，加水稀释成，加水稀释成10ml，乙管中精密参加供试品溶液，乙管中精密参加供试品溶液1ml，与甲管，与甲管同时依法操作，摇匀，同时依法操作，摇匀，25 甲、乙两管同置黑纸上，自上向下透视，乙管甲、乙两管同置黑纸上，自上向下透视，乙管 中显出的浊度与甲管比较，不得更深。中显出的浊度与甲管比较，不得更深。标准钾离子溶液标准钾离子溶液 每每ml相当于相当于100g的的K。26 6.无菌无菌 照无菌检查法照无菌检查法附录附录 B检查，应符合规定。检查，应符合规定。无菌检查法由培养无菌检查法由培养7天修订为培养天修订为培养14天天 27 7.
15、热原或细菌内毒素热原或细菌内毒素 除另有规定外，静脉用注射剂除另有规定外，静脉用注射剂按各品种项下的规定，照热原按各品种项下的规定，照热原检查法检查法附录附录 A或细菌或细菌内毒素检查法内毒素检查法附录附录 D 检查，应符合规定。检查，应符合规定。28 注射剂一般检查工程注射剂一般检查工程 1.装量装量 2.装量差异装量差异 3.可见异物可见异物澄明度澄明度 4.不溶性微粒不溶性微粒 5.有关物质有关物质 6.无菌无菌 7.热原或细菌内毒素热原或细菌内毒素 29 三三注射剂的平安性检查注射剂的平安性检查 热原检查热原检查、刺激性检查、刺激性检查、过敏试验、溶血与凝聚试验、过敏试验、溶血与凝聚试
16、验、异常毒性异常毒性、降压物质降压物质 家兔、家兔、豚鼠、兔或羊、小鼠家兔、家兔、豚鼠、兔或羊、小鼠、猫、猫 中药注射剂平安性检查法应用指导原那么中药注射剂平安性检查法应用指导原那么 30 例例 止喘灵注射液止喘灵注射液 【检查检查】异常毒性异常毒性 取本品，加灭菌生理取本品，加灭菌生理 盐水制成每盐水制成每1ml含含0.1ml的溶液，依法检查的溶液，依法检查二二 部附录部附录 C，按腹腔注射法给药，应符合规，按腹腔注射法给药，应符合规 定。定。处方组成处方组成 单味药材单味药材 复方复方 化学组成化学组成 有效成分明确且较单一有效成分明确且较单一 有效成分尚未明确或完全不明确有效成分尚未明确或完全不明确 大多较复杂 新型中药制剂，生产历史不长，七十年代以后有新型中药制剂，生产历史不长，七十年代以后有 较大发展，中药注射剂大多成分复杂，且为了改较大发展，中药注射剂大多成分复杂，且为了改 善溶解度、增加稳定性等需要加入附加剂，需要善溶解度、增加稳定性等需要加入附加剂，需要 按照中药制剂的特点，检查一般项目和特殊项目按照中药制剂的特点，检查一般项目和特殊项目 二、中药注射剂质量分析特点二、