1、第三章第三章 注射剂与眼用制剂注射剂与眼用制剂 第一节 注射剂的概述 一、注射剂的定义和分类一、注射剂的定义和分类 注射剂注射剂(Injection)，系指药物制成的供注入体系指药物制成的供注入体内的灭菌溶液内的灭菌溶液、乳状液和混悬液以及供临用前乳状液和混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末配成溶液或混悬液的无菌粉末。(一一)溶液型注射剂溶液型注射剂 (二二)注射用无菌粉末注射用无菌粉末 (三三)混悬型注射剂混悬型注射剂 (四四)乳剂型注射剂乳剂型注射剂 二、注射剂的特点 (一)药效迅速作用可靠 (二)适用于不宜口服的药物 (三)适用于不能口服给药的病人 (四)可以产生局部定位作用 缺
2、点 1.使用不便且注射疼痛使用不便且注射疼痛 2.制造过程复杂制造过程复杂 三、注射剂的给药途径 (一一)静脉注射静脉注射 静脉注射分静脉推注和静脉滴注静脉注射分静脉推注和静脉滴注。油溶液和油溶液和一般混悬型注射液不能作静脉注射一般混悬型注射液不能作静脉注射。凡能导致凡能导致红血球溶解或使蛋白质沉淀的药物红血球溶解或使蛋白质沉淀的药物，均不宜静均不宜静脉给药脉给药。(二二)脊椎腔注射脊椎腔注射 其渗透压应与脊椎液相等其渗透压应与脊椎液相等，体积在体积在10ml以下以下。抗肿瘤药物采用动脉内注入抗肿瘤药物采用动脉内注入，直接进入靶组织直接进入靶组织，提高了药物疗效提高了药物疗效。continue
3、(三三)肌内注射肌内注射 肌内注射一次剂量一般在肌内注射一次剂量一般在5ml以下以下，除水溶液除水溶液外外，油溶液油溶液、混悬液均可作肌内注射混悬液均可作肌内注射。(四四)皮下注射皮下注射 注射于真皮和肌内之间注射于真皮和肌内之间，药物吸收速度稍慢药物吸收速度稍慢，注射剂量通常为注射剂量通常为12ml，皮下注射剂主要是水皮下注射剂主要是水溶液溶液。(五五)皮内注射皮内注射 皮内注射系注于表皮和真皮之间皮内注射系注于表皮和真皮之间，一次注射一次注射量在量在0.2ml以下以下，常用于过敏性试验或疾病诊常用于过敏性试验或疾病诊断断，如青霉素皮试液和旧结核菌素稀释液如青霉素皮试液和旧结核菌素稀释液。四
4、、注射剂的质量要求 (一一)无菌无菌 (二二)无热原无热原 (三三)澄明度澄明度 (四四)平安性平安性 (五五)渗透压渗透压 (六六)pH (七七)稳定性稳定性 (八八)降压物质降压物质 第二节 注射剂的溶剂与附加剂 一一、注射用水注射用水 二二、注射用油注射用油 三三、其他注射用溶剂其他注射用溶剂 (一)乙醇 (二)甘油 (三)丙二醇 (四)聚乙二醇(Polyethylene glycols,PEG)(五)苯甲酸苄酯 (六)二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide,DMA)一、注射用水 (一)注射用水、纯化水、灭菌注射用水与制药用水 注射用水注射用水为纯化水经蒸馏所得的水为纯化水经蒸
5、馏所得的水。纯化水纯化水为原水经蒸馏法为原水经蒸馏法、离子交换法离子交换法、反渗透反渗透法或其它适宜方法制得的供药用的水法或其它适宜方法制得的供药用的水，不含任不含任何附加剂何附加剂。纯化水可作为配制普通药物制剂的纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制不得用于注射剂的配制。灭菌注射用水灭菌注射用水为注射用水经灭菌所得的水为注射用水经灭菌所得的水。灭灭菌注射用水主要用于注射用灭菌粉末的溶解或菌注射用水主要用于注射用灭菌粉末的溶解或注射液的稀释剂注射液的稀释剂。制药用水制药用水包括纯化水包括纯化水、注射用水与灭菌注射用注射用水与灭菌注射用水水。(二)注射用
6、水的质量要求 注射用水的质量要求在注射用水的质量要求在?中国药典中国药典?2022年版中有严格规定年版中有严格规定。除一般蒸馏水的检查工程如除一般蒸馏水的检查工程如 酸碱度酸碱度、氯化物氯化物、硫酸盐硫酸盐、钙盐钙盐、铵盐铵盐、二氧化碳二氧化碳、易氧化物易氧化物、不挥发物及重金属等均应符不挥发物及重金属等均应符合规定外合规定外，还必须通过热原检查还必须通过热原检查。(三)热原 热原热原(Pyrogens)是微生的代谢产物是微生的代谢产物。大多数细菌都能产生大多数细菌都能产生，致热能力最强致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。霉菌甚至病毒也能产生热原霉菌甚至病
7、毒也能产生热原。致热现象及可能原因 根据热原现象而导致一个假设：即细菌根据热原现象而导致一个假设：即细菌性热原本身不引起发热反响性热原本身不引起发热反响。但热原使但热原使多型核白细胞及其他细胞释放一种内源多型核白细胞及其他细胞释放一种内源性热原性热原(endogenous pyrogen)，它作用它作用于视丘下部体温调节中枢于视丘下部体温调节中枢，可能引起可能引起5-羟色胺的升高而导致发热羟色胺的升高而导致发热1，1.热原的组成 热原热原是微生物的一种内毒素是微生物的一种内毒素，它存在于它存在于细菌的细胞膜和固体膜之间细菌的细胞膜和固体膜之间。内毒素是内毒素是由磷脂由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成
8、的复合脂多糖和蛋白质所组成的复合物物，其中脂多糖其中脂多糖(lipopolysaccharide)是内是内毒素的主要成分毒素的主要成分，具有特别强的热原活具有特别强的热原活性性。因而大致认为因而大致认为内毒素内毒素=热原热原=脂多糖脂多糖。脂多糖的化学组成因菌种不同而异脂多糖的化学组成因菌种不同而异。热原的分子量一般为热原的分子量一般为10 105左右左右。1.热原的性质热原的性质(1)耐热性耐热性 一般说来一般说来，热原在热原在60加热加热1小时不受影响小时不受影响，100也不会发生热解也不会发生热解，在在18034小时小时，250 (2)滤过性滤过性 热原体积小热原体积小，约在约在15nm
9、之之间间，故一般滤器均可通过故一般滤器均可通过。但活性炭可但活性炭可以吸附热原；以吸附热原；(3)水溶性水溶性 热原能溶于水；热原能溶于水；(4)不挥发性不挥发性 热原本身不挥发热原本身不挥发，但在蒸但在蒸馏时馏时，往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水，故应设法防止；故应设法防止；continue(5)其它其它 热原能热原能被强酸被强酸、强碱破坏强碱破坏，也也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化钝化，超声波也能破坏热原超声波也能破坏热原。3.污染热原的途径 (1)从溶剂中带入，(2)从原料中带入 (3)沉着器、用具、管道和装置等带入 (4
10、)制备过程中的污染(5)从输液器带入 4.热原的除去方法 (1)高温法高温法 (2)酸碱法酸碱法 (3)吸附法吸附法 常用量为常用量为0.1%0.5%。此外此外还可用活性炭与白陶土合用除去热原；还可用活性炭与白陶土合用除去热原；(4)离子交换法离子交换法 (5)凝胶滤过去凝胶滤过去 (6)用反渗透法通过三醋酸纤维膜除去热用反渗透法通过三醋酸纤维膜除去热原原 7超滤法也能除去热原超滤法也能除去热原。二、注射用油 注射用油的质量要求注射用油的质量要求，碘值为碘值为79128；皂化值为皂化值为185200；酸值不大于酸值不大于0.56，酸值说明油中游离脂肪酸的多少酸值说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高
11、质量酸值高质量差差，碘值说明油中不饱和键的多少碘值说明油中不饱和键的多少，碘值高碘值高，那么那么不饱和键多不饱和键多，油易氧化油易氧化，不适合注射用不适合注射用。皂化值表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪皂化值表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量多少酸的总量多少，可看出油的种类和纯度可看出油的种类和纯度。三、其他注射用溶剂 (一一)乙醇乙醇 浓度可高达浓度可高达50%，如氢化可的松注射液如氢化可的松注射液。可供可供肌肉或静脉注射肌肉或静脉注射，但浓度超过但浓度超过10%肌内注射就肌内注射就有疼痛感有疼痛感。(二二)甘油甘油 利用它对许多药物具有较大溶解性的特点利用它对许多药物具有较大溶解性
12、的特点，常常与乙醇与乙醇、丙二醇丙二醇、水等混合应用水等混合应用。常用浓度一常用浓度一般为般为150%。(三三)丙二醇丙二醇 即即1,2-丙二醇丙二醇，高温下高温下(250以上以上)可被氧化可被氧化，其特点是溶解范围较广其特点是溶解范围较广。可供肌内可供肌内、静脉等给静脉等给药药。常用浓度为常用浓度为1%50%。(四四)聚乙二醇聚乙二醇(Polyethylene glycols,PEG)聚乙二醇分子式可用聚乙二醇分子式可用HOCH2(CH2OCH2)n CH2OH表示表示，PEG300,400(此数字表示平均分此数字表示平均分子量子量)，PEG300常用浓度为常用浓度为1%50%。(五五)苯甲
13、酸苄酯苯甲酸苄酯 (六六)二甲基乙酰胺二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide,DMA)四、注射剂的附加剂四、注射剂的附加剂 增溶剂增溶剂、助溶剂助溶剂、湿润剂或乳化剂：湿润剂或乳化剂：螯合剂：螯合剂：抗氧剂：抗氧剂：抑菌剂：抑菌剂：缓冲剂：缓冲剂：助悬剂：助悬剂：等渗调节剂：等渗调节剂：填充剂：填充剂：稳定剂：稳定剂：保护剂：保护剂：局麻剂局麻剂(止痛剂止痛剂)：第三节 注射剂的制备 一一、注射剂车间的设计与生产管理注射剂车间的设计与生产管理 二二、注射剂的容器和处理方法注射剂的容器和处理方法 (一一)注射剂容器种类和式样注射剂容器种类和式样 (二二)安瓿的质量要求与注射剂安瓿的质量
14、要求与注射剂稳定性的关系稳定性的关系 (二二)安瓿的质量要求与注射剂稳定性的关系安瓿的质量要求与注射剂稳定性的关系 (1)安瓿玻璃应无色透明，安瓿玻璃应无色透明，(2)应具有低的膨胀系数这种优良的耐热性，应具有低的膨胀系数这种优良的耐热性，(3)要有足够的物理强度要有足够的物理强度 (4)应具有高度的化学稳定性应具有高度的化学稳定性 (5)熔点较低，熔点较低，(6)不得有气泡、麻点及砂粒。不得有气泡、麻点及砂粒。玻璃的组成 三种玻璃：中性玻璃、含钡玻璃与含锆三种玻璃：中性玻璃、含钡玻璃与含锆玻璃。玻璃。中性是低硼硅酸盐玻璃：中性是低硼硅酸盐玻璃：作为近中性或作为近中性或弱酸性注射剂的容器。弱酸
15、性注射剂的容器。含钡玻璃：含钡玻璃：可作碱性较强注射剂的容器。可作碱性较强注射剂的容器。含锆玻璃：含锆玻璃：系含少量氧化锆的中性玻璃，系含少量氧化锆的中性玻璃，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀。耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀。continue (三)安瓿的检查 (四)安瓿的切割与圆口 (五)安瓿的洗涤 安瓿可先灌瓶蒸煮安瓿可先灌瓶蒸煮，进行热处理进行热处理。一般使用一般使用离子交换水离子交换水，质量较差的安瓿须用质量较差的安瓿须用0.5%的醋酸的醋酸水溶液水溶液，灌满后灌满后，以以10030分钟热处理分钟热处理。安瓿洗涤法 甩水洗涤法和加压喷射气水洗涤法两种甩水洗涤法和加压喷射气水洗涤法两种
16、 1.甩水洗涤法甩水洗涤法 甩水洗涤法将安瓿经灌水机灌满滤净的水甩水洗涤法将安瓿经灌水机灌满滤净的水，再用甩水机将水甩出再用甩水机将水甩出，如此反复三次如此反复三次。2.加压喷射气水洗涤法加压喷射气水洗涤法 它是利用已滤过的蒸馏水与已过滤的压缩它是利用已滤过的蒸馏水与已过滤的压缩空气由针头喷入安瓿内交替喷射洗涤空气由针头喷入安瓿内交替喷射洗涤。continue(六)安瓿的枯燥或灭菌 一般要在烘箱内用120140温度枯燥。盛装无菌操作或低温灭菌的安瓿那么须用180干热灭菌1.5小时。三、注射液的配制与滤过三、注射液的配制与滤过(一)注射液的配制 1.原辅料的质量要求与投料计算原辅料的质量要求与投料计算 供注射用的原料药供注射用的原料药，有时不易获得专供注射用规格的原料有时不易获得专供注射用规格的原料。活性炭要使用针剂用炭活性炭要使用针剂用炭。原料按处方规定计算其用量原料按处方规定计算其用量。2.配制用具的选择与处理配制用具的选择与处理 大量生产用夹层配液锅大量生产用夹层配液锅，同时应装配轻便式同时应装配轻便式搅拌器搅拌器，夹层锅可以通蒸汽加热也可通冷水夹层锅可以通蒸汽加热也可通冷水冷却冷