1、肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物 一.肾上腺皮质激素 二.糖皮质激素的生物学作用 三.糖皮质激素的药理作用 四.糖皮质激素的临床应用 五.糖皮质激素应用的不良反响 六.促皮质素及皮质激素抑制药 一、肾上腺皮质激素分类(adrenocortical hormones)-甾体类化合物 盐皮质激素球状带分泌 醛固酮；去氧皮质酮等 糖皮质激素束状带分泌 氢化可的松；可的松等 性激素网状带分泌 雄激素；少量雌激素 外外 内内 肾上腺皮质肾上腺皮质 二、化学结构及构效关系 根本结构为根本结构为 甾核甾核 C3的酮基的酮基 C4-5的双的双键键 C20的羰基的羰基 肾上腺皮质激素根本结构肾上腺皮质激
2、素根本结构 盐皮质激素化学结构盐皮质激素化学结构 C17上无上无-OH，C11上无上无O或有或有O与与C18相联相联 糖皮质激素化学结构 C17上有-OH，C11上有=O或-OH；C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱 C9引入-F，C16引入-CH3或-OH那么抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱 第一节 糖皮质激素 目的与要求目的与要求 掌握糖皮质激素类药物的药理作用及作用机掌握糖皮质激素类药物的药理作用及作用机制、临床应用、不良反响及应用本卷须知。制、临床应用、不良反响及应用本卷须知。重点、难点重点、难点 重点：糖皮质激素类药物的药理作用及作用重点：糖皮质激素类药物的药理作用及作用机制
3、、临床应用、不良反响及应用本卷须知。机制、临床应用、不良反响及应用本卷须知。难点：糖皮质激素类药物的药理作用及作用难点：糖皮质激素类药物的药理作用及作用机制。机制。生理效应 糖代谢-升高血糖糖原合成 -过量时：糖皮质激素可引起血糖明显升高，有加重或诱发糖尿病的倾向。蛋白质代谢-负氮平衡分解增加，合成抑制 过量的糖皮质激素可使儿童生长减慢，肌肉萎缩无力、皮肤变薄，骨质疏松、淋巴组织萎缩与伤口愈合不良等。脂肪代谢-促进分解，抑制合成 脂肪重新分布 -分泌过多时，可使四肢皮下脂肪减少，还使脂肪重新分布在面、颈、上胸部、背、腹及臀部，形成向心性肥胖。4.对水盐代谢的影响：对水盐代谢的影响：对水的排除有
4、影响，缺乏时会出现排水困难。对水的排除有影响，缺乏时会出现排水困难。5.对血细胞生成与破坏的影响：对血细胞生成与破坏的影响：增强骨髓对红细胞和血小板的造血功能。增强骨髓对红细胞和血小板的造血功能。6.对血管反响的影响：对血管反响的影响：提高血管平滑肌对去甲肾上腺素的敏感性，提高血管平滑肌对去甲肾上腺素的敏感性，降低毛细血管的通透性。降低毛细血管的通透性。7.在应激反响中的作用：在应激反响中的作用：环境中一切有害刺激，如麻醉、感染、中毒、环境中一切有害刺激，如麻醉、感染、中毒、创伤、寒冷、恐惧等因素作用与机体，引起机创伤、寒冷、恐惧等因素作用与机体，引起机体一系列生理功能变化，以适应上述种种有害
5、体一系列生理功能变化，以适应上述种种有害刺激，都称为应激反响。在这一反响中，糖皮刺激，都称为应激反响。在这一反响中，糖皮质激素分泌相应增加。糖皮质激素能增强机体质激素分泌相应增加。糖皮质激素能增强机体的应激能力。的应激能力。药理作用 1.抗炎作用 对抗各种原因所致炎症物理、化学、生物、免疫等 炎症初期红、肿、热、痛病症减轻;炎症后期延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成 同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、阻碍创口愈合。作用特点作用特点：(1)(1)作用强大作用强大 (2)(2)抑制各种原因炎症抑制各种原因炎症 (3)(3)抑制炎症不同阶段抑制炎症不同阶段 表现为：增强机体对炎症的耐受性以及降表现
6、为：增强机体对炎症的耐受性以及降低炎症的血管反响与细胞反响低炎症的血管反响与细胞反响 炎症过程与炎症过程与GCSGCS抗炎作用环节：抗炎作用环节：病因：物理、化学、生物、免疫病因：物理、化学、生物、免疫 细胞因子细胞因子 炎症介质炎症介质 病理：毛细血管扩张、白细胞润和吞噬病理：毛细血管扩张、白细胞润和吞噬 病症：红、肿、热、痛病症：红、肿、热、痛炎症急性期炎症急性期 细胞因子细胞因子 炎症介质炎症介质 病理：毛细血管增生、纤维化和肉芽组织形成病理：毛细血管增生、纤维化和肉芽组织形成 病症：组织粘连、瘢痕形成病症：组织粘连、瘢痕形成 炎症后遗症炎症后遗症炎症后期炎症后期 GCS GCS 2.免
7、疫抑制作用与抗过敏作用 能缓解许多过敏性疾病的病症，抑制因能缓解许多过敏性疾病的病症，抑制因过敏反响而产生的病理变化，如过敏性充血、过敏反响而产生的病理变化，如过敏性充血、水肿、渗出、皮疹、平滑肌痉挛及细胞损害。水肿、渗出、皮疹、平滑肌痉挛及细胞损害。能抑制组织器官的移植排异反响，对于自能抑制组织器官的移植排异反响，对于自身免疫性疾病可发挥一定的近期疗效。身免疫性疾病可发挥一定的近期疗效。3.抗毒作用 4.4.抗休克作用抗休克作用 超大剂量的超大剂量的glucocorticoids已广泛用于各种严已广泛用于各种严重休克，特别是中毒性休克的治疗。重休克，特别是中毒性休克的治疗。稳定溶酶体膜稳定溶
8、酶体膜(membrane of lysosome)，阻止或减少蛋白，阻止或减少蛋白水解酶水解酶(proteinase)的释放，减少心肌抑制因子的释放，减少心肌抑制因子(myocardio-depressant factor，MDF)的形成。的形成。降低血管对某些血管活性物质的敏感性，使微循环的血降低血管对某些血管活性物质的敏感性，使微循环的血流动力学恢复正常；流动力学恢复正常；增强心肌收缩力、增加心排出量、扩张痉挛血管、增加增强心肌收缩力、增加心排出量、扩张痉挛血管、增加肾血流量；肾血流量；提高机体对细菌的耐受能力。提高机体对细菌的耐受能力。毒素毒素 血管痉挛血管痉挛 心肌收缩力心肌收缩力 微
9、循环微循环血流动力学紊乱血流动力学紊乱 休克休克 缩血管活性物质缩血管活性物质 心肌抑制因子心肌抑制因子MDFMDF 溶酶体溶酶体 提高机体对细菌内毒素耐受力提高机体对细菌内毒素耐受力 5.其他作用 退热作用 抑制体温中枢对致热原的反响、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放 血液与造血系统 红细胞、血红蛋白增加；血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；提高中性白细胞数量，但其功能下降；LC、嗜酸性粒细胞数量减少 中枢神经系统 减少脑中 氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性;消化系统 胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化 大剂量可诱发或加重溃疡 体内过程 口服、注射均可吸收 短效制剂口服1
10、-2小时起效，作用持续8-12小时 90%以上与血浆蛋白结合 77%与皮质激素转运蛋白CBG结合 15%与白蛋白结合 主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合局部一起由尿排出 可的松与泼尼松须在肝内分别转化为氢化可的松与泼尼松龙而生效 严重肝功能不全者须给予氢化可的松与泼尼松龙 与肝药酶诱导剂合用需加大皮质激素剂量 临床应用 替代疗法：急慢性肾上腺皮质机能减退症肾上腺危象 脑垂体前叶机能减退症 肾上腺次全切除 严重感染或炎症合用足量抗生素 严重急性感染，伴毒血症；防止某些炎症后遗症。大剂量应用大剂量应用glucocorticoidglucocorticoid常可迅速缓解病症，常可迅速缓
11、解病症，减轻炎症，保护心和脑等重要器官，减少组织减轻炎症，保护心和脑等重要器官，减少组织 损害，从而帮助患者渡过危险期。损害，从而帮助患者渡过危险期。自身免疫性疾病及过敏性疾病：风湿、类风湿性疾病 其他自身免疫性疾病 枯草热、血清热 血管神经性水肿 过敏性鼻炎、支气管哮喘 过敏性休克等过敏性疾病 抗休克治疗：感染中毒性休克合用足量抗生素，及早、短时、大剂量突 击治疗；过敏性休克为次选药，可与首选药肾上腺素合用；心源性休克，须结合病因治疗；低血容量性休克，补液补电解质等效果不佳时，合用 超大剂量皮质激素 血液病：急淋、再障、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等 局部应用 皮肤病：皮炎、湿疹，
12、肛门瘙痒等 眼部疾病：结膜炎、角膜炎、虹膜炎 但当严重病毒感染但当严重病毒感染(如严重的非典型肺炎、病毒性如严重的非典型肺炎、病毒性肝炎、流行性腮腺炎和乙型脑炎肝炎、流行性腮腺炎和乙型脑炎)所致病变和病症所致病变和病症已对机体构成严重威胁时，须用已对机体构成严重威胁时，须用glucocorticoid迅迅速控制病症，防止或减轻并发症和后遗症；速控制病症，防止或减轻并发症和后遗症；注意：对病毒性感染一般不主张应用对病毒性感染一般不主张应用glucocorticoid.皮质调节系统皮质调节系统 五、五、下丘脑下丘脑-垂体前叶垂体前叶-肾上腺肾上腺 反响调节通路 正反响调节 CRH，ADH促进垂体前
13、叶分泌ACTH；ACTH，肾素-血管紧张素系统促进肾上腺分泌糖、盐皮质激素；肾上腺皮质激素发挥外周作用 负反响调节 长负反响：糖皮质激素抑制下丘脑分泌CRH 垂体前叶分泌ACTH 短负反响：ACTH可抑制自身与CRH的释放 不良反响 长期大量应用引起的不良反响 类肾上腺皮质功能亢进综合症；诱发或加重感染；消化系统并发症；心血管系统并发症；骨质疏松，肌肉萎缩，伤口愈合延迟；精神失常。其他：负氮平衡；其他：负氮平衡；骨质疏松；骨质疏松；食欲增加；食欲增加；低血钾；低血钾；高血糖倾向；高血糖倾向；消化性溃疡；消化性溃疡；欣快欣快有时出现有时出现 抑制及情绪不稳定抑制及情绪不稳定 停药反响 医源性肾上
14、腺皮质功能不全或萎缩 缓慢减量，减低维持量或隔日给药，停药后应激情况下补充给药 反跳现象：原病复发或加重 加大剂量给药，控制病症后逐渐减 量、停药 禁忌症 严重精神病和癫痫；活动性消化性溃疡；骨折、创伤修复期；肾上腺皮质功能亢进；严重高血压，糖尿病，孕妇；抗菌药不能控制的感染等。用法与疗程 大剂量突击疗法 严重中毒性感染、休克 一般剂量长期疗法 免疫性疾病、恶性淋巴瘤、急淋等 小剂量替代疗法 垂体前叶、肾上腺皮质功能缺失 隔日疗法 第二节 促皮质素及 皮质激素抑制药 一、促皮质素(ACTH)在下丘脑CRH作用下，由腺垂体嗜碱细胞分泌；ACTH 缺乏，将引起肾上腺皮质萎缩、分泌功能减退；可控制自
15、身释放 口服失效，只能注射应用 临床用于诊断肾上腺皮质功能水平 易致过敏 二、皮质激素抑制药 米托坦 选择性使肾上腺皮质束状带及网状带细胞萎缩、坏死，不影响球状带 美替拉酮 抑制11 羟化反响，干扰11-去氧皮质酮转化为皮质酮及11-去氧氢化可的松转化为氢化可的松 教材和参考书 教材：?实用药理根底?张虹主编，化学工业出版社。参考书：1?The basic and clinical pharmacology?，9th edition，edited by Katzung，2001。2?The pharmacological basis of therapeutics?，10th edition，edited by Goodman&Gilman，2001。3?Pharmacology?，4th edition，edited by Rang and Dale，1999。4?药理学?七年制教材，杨世杰主编，人民卫生出版社。思考题 1糖皮质激素临床用于何种感染性疾病？其意义什么？应用注意？2糖皮质激素的主要药理作用有哪些？3糖皮质激的主要不良反响有哪些？ThanksThanks