1、第七章第七章 细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病 细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病 cell signal transduction and disease 第一节第一节 细胞信号转导系统概述细胞信号转导系统概述 细胞通讯细胞通讯cell communication：指一：指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反响的过程。胞产生相应反响的过程。细胞通讯主要有三种方式：细胞通讯主要有三种方式：细胞间隙连接细胞间隙连接 膜外表分子接触通讯膜外表分子接触通讯 化学通讯化学通讯 细胞间隙连接 膜外表分子接触通讯 化学通讯 信号转
2、导信号转导signal transductionsignal transduction：指受指受体或能接受信号的其他成分体或能接受信号的其他成分离子通道离子通道和细胞粘附分子和细胞粘附分子与信号作用，影响细与信号作用，影响细胞内信使的变化，进而引起细胞应答反胞内信使的变化，进而引起细胞应答反响的一系列过程。响的一系列过程。不同信号转导通路之间存在交互通话不同信号转导通路之间存在交互通话(cross talk)(cross talk)一、细胞信号转导的根本过程和机制一、细胞信号转导的根本过程和机制 信号的接受和转导信号的接受和转导 细胞信号：细胞信号：物理信号物理信号光、热、电流光、热、电流 化
3、学信号化学信号内分泌激素、气味分子、细胞代内分泌激素、气味分子、细胞代谢产物、药物毒物谢产物、药物毒物。受体：核受体受体：核受体 膜受体膜受体 控制信号转导蛋白活性的方式：控制信号转导蛋白活性的方式：1.1.通过配体调节通过配体调节 2.2.通过通过G G蛋白调节蛋白调节 G蛋白分子开关 3.3.通过可逆磷酸化调节通过可逆磷酸化调节 信号对靶蛋白的调节信号对靶蛋白的调节 可逆性的磷酸化调节可逆性的磷酸化调节 膜受体介导的信号转导通路举例膜受体介导的信号转导通路举例 以以GPCRGPCR介导的信号转导通路为例介导的信号转导通路为例 Gs 激活激活AC Gi 抑制抑制AC Gq 激活激活PLC G
4、12 激活小激活小G 蛋白蛋白RhoGEF 而激活小而激活小G 蛋白蛋白 调节靶蛋白的基因表达调节靶蛋白的基因表达 G蛋白活性的调节蛋白活性的调节 受体受体 G GTP GDP G G GDP G GTP 效应蛋白 效应蛋白 受体 2受体 M受体 Gs Gi 腺苷酸环化酶 cAMP PKA 靶蛋白 磷酸化 磷酸化 CREB 靶基因 转录 CRE 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶信号转导通路信号转导通路+-通过通过Gq蛋白，激活蛋白，激活PLC 1受体 Ang II受体 Gq PLC PIP2 IP3 DAG Ca2释放 PKC 靶基因 转录 靶蛋白 磷酸化 4.4.G蛋白蛋白-其他磷脂酶途径其他磷脂酶
5、途径 5.5.激活激活MAPK家族成员的信号通路家族成员的信号通路 6.6.PI-3K-PKB通路通路 7.7.离子通道途径离子通道途径 二、细胞信号转导系统的调节 主要介绍受体调节主要介绍受体调节 1.1.受体数量的调节受体数量的调节 向下调节：受体数量减少向下调节：受体数量减少 向上调节：受体数量增多向上调节：受体数量增多 机制：机制：受体合成速度和受体合成速度和/或分解速度变化或分解速度变化 膜受体介导的内吞与受体的再循环膜受体介导的内吞与受体的再循环 受体的位移或活性部位的暴露受体的位移或活性部位的暴露 配体与受体之间还存在异源性调节配体与受体之间还存在异源性调节 2.2.受体亲和力调
6、节受体亲和力调节 受体磷酸化与脱磷酸化受体磷酸化与脱磷酸化 脱敏：受体接触激素脱敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能减退，配体一定时间后其功能减退，对特定配体的反响性减弱。对特定配体的反响性减弱。高敏：受体接触激素高敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能增强，配体一定时间后其功能增强，对特定配体的反响性增强。对特定配体的反响性增强。第二节第二节 信号转导异常的原因和机制信号转导异常的原因和机制 生物学因素生物学因素 通过通过Toll样受体介导样受体介导 在病原体感染和炎症反响中在病原体感染和炎症反响中起重要作用起重要作用 干扰细胞内信号转导通路干扰细胞内信号转导通路 如霍乱弧菌引起的烈性肠道
7、如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病传染病 一、信号转导异常的原因一、信号转导异常的原因 果蝇中与胚胎发育有关的编码蛋白果蝇中与胚胎发育有关的编码蛋白 TLR4(1998)，哺乳动物与宿主免疫有关的同源蛋白哺乳动物与宿主免疫有关的同源蛋白 跨膜受体跨膜受体 胞外局部：富含亮氨酸重复序列胞外局部：富含亮氨酸重复序列 胞内局部：与胞内局部：与IL IL-1 1受体相似受体相似 TLR(Toll-like Receptor)肠肠 腔腔 Gs CT AC cAMP Cl-H2O Na+Gs 201Arg核糖化核糖化 霍乱霍乱(Cholera)生物因素干扰细胞内信号转导通路举例 理化因素理化因素 体内某些信号
8、转导成分是致癌物的作用靶点体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点 机械刺激机械刺激 电离辐射电离辐射 遗传因素遗传因素 染色体异常染色体异常 信号转导蛋白基因突变信号转导蛋白基因突变 信号转导蛋白数量改变信号转导蛋白数量改变 信号转导蛋白功能改变信号转导蛋白功能改变 失活性突变失活性突变 如如TSHR的失活性突变的失活性突变TSH抵抗征抵抗征 功能获得性突变功能获得性突变 如如TSHR的失活性突变的失活性突变 甲亢甲亢 免疫学因素免疫学因素 受体抗体产生的原因和机制受体抗体产生的原因和机制 自身免疫性疾病：体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。自身免疫性疾病：体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾
9、病。重症肌无力重症肌无力 自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病 抗受体抗体的产生机制尚不清楚抗受体抗体的产生机制尚不清楚 受体抗体受体抗体 Ach 运动神经末梢运动神经末梢 Ach受体受体 抗抗 n-Ach受体抗体受体抗体 Na+内流内流 肌纤维收缩肌纤维收缩 重症肌无力重症肌无力 发病机制 表现表现(manifestations)受累横纹受累横纹肌稍行活动后肌稍行活动后即疲乏无力，即疲乏无力，休息后恢复。休息后恢复。刺激型抗体刺激型抗体：可模拟信号分子或配体的作用，激活特可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。如Graves病
10、 阻断型抗体：阻断型抗体：该抗体与受体结合后，可阻断受体与配该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下。导致靶细胞功能低下。如桥本病 自身免疫性甲状腺病 TSH TSH受体受体 AC PLC cAMP DAG和和IP3 甲状腺素分泌甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖甲状腺细胞增殖 Gs Gq Effect site of anti-TSH antibody on TSH receptor 弥漫性甲状腺肿弥漫性甲状腺肿 (Gravesdisease)刺激性抗体模拟刺激性抗体模拟TSH 的作用的作用
11、 促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长 女性女性男性男性 甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼 表现表现(manifestations)桥本病桥本病 (Hashimotos thyroditis)阻断性抗体与阻断性抗体与TSH受体结合受体结合 减弱或消除减弱或消除了了TSH的作用的作用 抑制甲状腺素分泌抑制甲状腺素分泌 甲状腺功能减退、甲状腺功能减退、黏液性水肿黏液性水肿 黏液性水肿黏液性水肿(myxedema)二、信号转导异常的发生环节二、信号转导异常的发生环节 配体、受体或受体后信号转导通路的任何一个环节配体、受体或受体后信号转导通路的任何一
12、个环节出现障碍都可能会影响到最终效应，使细胞增殖、出现障碍都可能会影响到最终效应，使细胞增殖、分化、凋亡、代谢或功能失常，并导致疾病。分化、凋亡、代谢或功能失常，并导致疾病。尿崩症 中枢性尿崩症：中枢性尿崩症：ADH分泌减少分泌减少 肾性尿崩症：肾性尿崩症：肾小管对肾小管对ADHADH反响性降低反响性降低 家族性肾性尿崩症家族性肾性尿崩症 因遗传性因遗传性ADH 受体受体 (V2型型)及受体后信号转导及受体后信号转导 异常引起的多尿。异常引起的多尿。家族性肾性尿崩家族性肾性尿崩 Familial nephrogenic diabetes insipidus ADH 的信号转导的信号转导 (si
13、gnal transduction of ADH)ADHV2受体受体激活激活GsAC活性活性 cAMP PKA激活激活 水通道蛋白移向胞膜水通道蛋白移向胞膜水重吸收水重吸收 H2O H2O H2O Gs AC cAMP ATP PKA V2R AQP2 编码V2受体的基因突变使合成的ADH受体异常(2)(2)发病机制发病机制 (mechanism)(3)表现表现(manifestations)性连锁隐性遗传性连锁隐性遗传 男性儿童发病男性儿童发病 多尿，烦渴，多饮多尿，烦渴，多饮 血浆血浆ADH水平无降低水平无降低 第三节第三节 细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病 一、受体、信号转导
14、障碍与疾病一、受体、信号转导障碍与疾病 受体数量减少受体数量减少 受体亲和力降低受体亲和力降低 受体阻断型抗体的作用受体阻断型抗体的作用 受体功能所需的协同因子或辅助因子缺陷受体功能所需的协同因子或辅助因子缺陷 受体功能缺陷受体功能缺陷 受体后信号转导蛋白的缺陷受体后信号转导蛋白的缺陷 特定信号转导过程减弱或中断特定信号转导过程减弱或中断 激素抵抗征激素抵抗征 雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征 原因和机制：原因和机制：AR减少和失活性突变减少和失活性突变 AIS可分为：可分为：男性假两性畸形男性假两性畸形 特发性无精症和少精症特发性无精症和少精症 延髓脊髓性肌萎缩延髓脊
15、髓性肌萎缩 胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素抵抗性糖尿病(Non-Insulin dependent diabetes mellitus,NIDDM)非胰岛素依赖型糖尿病非胰岛素依赖型糖尿病 糖尿病是由于胰岛素缺乏以糖尿病是由于胰岛素缺乏以及胰岛素抵抗，引起的糖、脂肪及胰岛素抵抗，引起的糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的综合征。及蛋白质代谢紊乱的综合征。I型糖尿病型糖尿病 由于胰岛由于胰岛B细胞破坏，胰岛素绝细胞破坏，胰岛素绝对缺乏。对缺乏。II型糖尿病型糖尿病 由于胰岛素受体和受体后异常造成靶细由于胰岛素受体和受体后异常造成靶细 胞对胰岛素反响性降低。胞对胰岛素反响性降低。I I IRS PI3K 胰岛素作
16、用信胰岛素作用信号转导号转导 (signal transduction of insulin)P P Ras Grb2 胰岛素胰岛素受体受体TPK磷酸化磷酸化在在IRS-1及及IRS-2参与下参与下与与Grb2和和PI3K 结结合合启动下游信号转导启动下游信号转导 Insulin pathway(1)(1)胰岛素受体异常胰岛素受体异常 受体数量减少受体数量减少 受体与胰岛素的亲和力降受体与胰岛素的亲和力降 受体受体TPK活性降低活性降低 机制机制 (mechanism)(insulin receptor disorder)(disorders of postreceptor signaltransduction)IRS-1/2下调下调 编码编码PI3K的基因突变的基因突变 (2)(2)受体后信号转导异常受体后信号转导异常 二、受体、信号转导过度激活与疾病二、受体、信号转导过度激活与疾病 某些信号转导蛋白过度表达某些信号转导蛋白过度表达 某些信号转导蛋白组成型激活突变某些信号转导蛋白组成型激活突变 刺激型抗受体抗体刺激型抗受体抗体 信号转导通信号转导通 路过度激活路过度激活 如肢端肥大症