1、细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病 皖医病生皖医病生 ZhuHailong 第一节第一节 细胞信号转导系统概述细胞信号转导系统概述 什么是细胞信号转导？什么是细胞信号转导？信号信号 受体后信号通路受体后信号通路信号传递、放大信号传递、放大 靶细胞靶细胞 受体受体 细胞膜细胞膜 一、细胞信号转导系统的根本组成一、细胞信号转导系统的根本组成 信号信号 受体受体 信息传递、放大信息传递、放大 靶细胞靶细胞 二、常见信号转导通路二、常见信号转导通路 1.G1.G蛋白耦联受体蛋白耦联受体GPCRGPCR 及其介导的信号转导通路及其介导的信号转导通路 GPCR结构结构 Gs 激活激活AC Gi
2、抑制抑制AC Gq 激活激活PLC G12 激活小激活小G蛋白蛋白 G蛋白的结构蛋白的结构 GDP G G蛋白活性的调节蛋白活性的调节 活性形式活性形式 非活性形式非活性形式 G GTP cAMP PKA 靶蛋白靶蛋白 磷酸化磷酸化 靶基因靶基因 转录转录 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 受体受体 2受体受体 M受体受体 Gs Gi 腺苷酸环化酶信号途径腺苷酸环化酶信号途径 靶蛋白靶蛋白 磷酸化磷酸化 靶基因靶基因 转录转录 1受体受体 AngII受体受体 PIP2 PKC Ca2 Gq IP3 DAG PLC 磷脂酶磷脂酶C信号转导途径信号转导途径 PI-3K-PKB通路 离子通道途径离子通道途径
3、 促进细胞存活和抗凋亡，参与调解细胞的变形和运动等促进细胞存活和抗凋亡，参与调解细胞的变形和运动等 参与对神经和心血管组织的调节参与对神经和心血管组织的调节 2.酪氨酸蛋白激酶PTK型受体 3.与PTK连接的受体 4.丝/苏氨酸蛋白激酶PSTK型受体 5.肿瘤坏死因子TNF受体家族 6.离子通道型受体等 7.核受体介导的信号转导通路 二、靶蛋白活性的调节方式二、靶蛋白活性的调节方式 一一磷酸化调节磷酸化调节快速快速 二二基因表达调控基因表达调控缓慢缓慢 如：如：PKAPKA可使可使L L型型CaCa2+2+通道磷酸化，从而促进心肌钙转运。通道磷酸化，从而促进心肌钙转运。如：通过磷酸化转录因子，
4、从而调控基因表达。如：通过磷酸化转录因子，从而调控基因表达。第二节第二节 信号转导异常的环节和疾病信号转导异常的环节和疾病 信号异常信号异常 受体异常受体异常 受体后转导通路异常受体后转导通路异常 多环节异常疾病多环节异常疾病 一、信号异常 一信号增多或减少 1胰岛素分泌减少1型糖尿病 2生长激素分泌过少侏儒症 3生长激素分泌过多巨人症 病理性生物信号 理化因素 二、受体异常 遗传性受体病 家族性肾性尿崩 Familial nephrogenic diabetes insipidus 主要由于遗传性ADH 受体(V2型)异常引起。ADHV2受体受体激活激活GsAC活性活性 cAMP PKA激活
5、激活 水通道蛋白移向胞膜水通道蛋白移向胞膜水重吸收水重吸收 H2O H2O H2O Gs AC cAMP ATP PKA V2R AQP2 TSH TSH受体受体 AC PLC cAMP DAG和和IP3 甲状腺素分泌甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖甲状腺细胞增殖 Gs Gq 免疫性因素 刺激性抗体刺激性抗体 引起弥漫性甲状腺肿引起弥漫性甲状腺肿(Gravesdisease)阻断型抗体阻断型抗体 引起桥本病引起桥本病(Hashimotos thyroditis)乙酰胆碱受体与乙酰胆碱受体抗体关系示意图 乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体 乙酰胆碱乙酰胆碱 肌肉纤维肌肉纤维 乙酰胆碱乙酰胆碱 受体的抗受体的抗
6、 体封闭受体封闭受 体结合点体结合点 继发性因素 向上调节：调节后受体数量升高向上调节：调节后受体数量升高 如：甲状腺激素对肾上腺素如：甲状腺激素对肾上腺素受体的调节受体的调节 向下调节：调节后受体数量下降向下调节：调节后受体数量下降 如：去甲肾上腺素对肾上腺素如：去甲肾上腺素对肾上腺素受体的调节受体的调节 肠肠 腔腔 CT AC cAMP Cl-H2O Na+Gs Gs 201Arg核糖化核糖化 霍乱霍乱(Cholera)三、受体后转导通路异常 四、信号转导多环节异常四、信号转导多环节异常 一一胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素抵抗性糖尿病 I I IRS PI3K 胰岛素作用信胰岛素作用信号转导号转
7、导 (signal transduction of insulin)P P Ras Grb2 胰岛素胰岛素受体受体TPKTPK磷酸化磷酸化在在IRSIRS-1 1及及IRSIRS-2 2参与下参与下与与Grb2Grb2和和PIPI3 3K K 结结合合启动下游信号转导启动下游信号转导 1、胰岛素受体异常、胰岛素受体异常 受体数量减少受体数量减少 受体与胰岛素的亲和力降受体与胰岛素的亲和力降 受体受体TPK活性降低活性降低 机制机制 (mechanism)(insulin receptor disorder)(disorders of postreceptor signaltransductio
8、n)IRS-1/2下调下调 编码编码PI3K的基因突变的基因突变 2、受体后信号转导异常、受体后信号转导异常 1.促肿瘤细胞增殖的信号转导过强 生长因子产生增多 如：TGF、PDGF、FGF等 二二 肿肿 瘤瘤 受体的改变 某些生长因子受体表达异常增多 突变使受体组成型激活：如生长因子受体RTK的组成型激活可促进肿瘤细胞的增殖。细胞内信号转导蛋白的改变 Ras蛋白GTP酶活性下降 造成Ras与GTP持续结合 Ras蛋白过度激活 导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。Ras GTP 两者持续结合两者持续结合 2.细胞增殖的负调控信号过弱 如抑制肿瘤生长的TGF(TR)及其相关靶蛋白如Smad4的失活性突变。