1、作用于内分泌系统的药物 李冬玲李冬玲 讲师讲师 OfficeOffice：科教楼：科教楼906906室室 E E-mail:lidlmail.xjtu.edu mail:lidlmail.xjtu.edu 2 内 分 泌 系 统 人体主要的内分泌腺有：松果体、下丘脑、垂体、甲状腺、甲状旁腺、胸腺、肾上腺、胰岛和性腺卵巢或睾丸等。内分泌系统endocrine system是由内分泌腺和分散于某些器官组织中的内分泌细胞所组成的一个体内重要的信息传递系统 3 作用于内分泌系统的药物 肾上腺皮质激素类药物 3 学时 胰岛素及口服降血糖药 1.5 学时 甲状腺激素及抗甲状腺药 1.5 学时 肾上腺皮质激
2、素类药物 李冬玲李冬玲 讲师讲师 OfficeOffice：科教楼：科教楼906906室室 E E-mail:lidlmail.xjtu.edu mail:lidlmail.xjtu.edu 第二十八章 5 纲 要 肾上腺皮质激素概述 第一节 糖皮质激素 糖皮质激素的药理作用 糖皮质激素的临床应用 糖皮质激素的不良反响 糖皮质激素的药动学 第二节 盐皮质激素 第三节 促肾上腺皮质激素及皮质激素抑制药 重点掌握重点掌握 6 肾上腺皮质激素概述 肾上腺 包膜 皮质 髓质 球状带 盐皮质激素 束状带 糖皮质激素 网状带 性激素 髓质 由交感神经支配 肾上腺皮质激素adrenocortical hor
3、mones为肾上腺皮质所分泌激素的总称，属于甾体类化合物，通常不包括性激素。按生理功能分为：(1)盐皮质激素 mineralocorticoids；(2)糖皮质激素 glucocorticoids,GCS；(3)性激素：雄激素、雌激素。肾上腺皮质激素 7 肾上腺皮质激素的分泌调节 糖皮质激素受下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴调节，呈昼夜节律性。这主要是由于ACTH的节律性分泌所致。盐皮质激素主要由肾素-血管紧张素系统调节。Normal diurnal rhythm Serum cortisone levels 8 肾上腺皮质激素的化学结构 肾上腺皮质激素具有根本的化学结构：环戊烷多氢菲。肾上腺皮
4、质激素类药物的根本结构为甾核。共同结构特点：C3有酮基，C4-5有双键，C20为羰基。肾上腺皮质激素根本结构肾上腺皮质激素根本结构 甾核甾核(环戊烷多氢菲核环戊烷多氢菲核)ORCOC H2O H1234567891011121314151617182021ABCD9 肾上腺皮质激素类药物的构效关系 盐皮质激素的结构特点：C17上无羟基，C11无氧11-去氧皮质酮，C11有氧但与C18醛基形成内脂环醛固酮。ORCOC H2O H1234567891011121314151617182021ABCD11-去氧皮质酮去氧皮质酮 醛固酮醛固酮 10 肾上腺皮质激素类药物的构效关系 糖皮质激素的结构特点
5、：C17上有羟基，C11位有酮基或羟基。结构改造：(1)引入双键：C1-2 氢化可的松泼尼松龙 (2)引入甲基：C6 泼尼松龙甲泼尼龙 (3)引入氟、羟基：C9,16 泼尼松龙曲安西龙 (4)引入甲基：C16 泼尼松龙地塞米松 抗炎作用逐渐增强，水盐代谢作用减弱。抗炎作用逐渐增强，水盐代谢作用减弱。11 分类分类 药物药物 水盐代谢水盐代谢 糖代谢糖代谢 抗炎抗炎 短效短效 氢化可的松 1 1 1 可的松 0.8 0.8 0.8 中效中效 泼尼松龙 0.6 4 4 甲泼尼龙 0.5 5 5 长效长效 地塞米松 0 30 30 倍他米松 0 30-35 25-35 外用外用 氟氢松-40 临床常
6、用糖皮质激素药物的比较 12 第一节 糖皮质激素(glucocorticoids,GCS)生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢；而超过生理剂量那么有抗炎、抗休克、抗过敏和免疫抑制等药理作用。【药理作用】1.对物质代谢的作用 1糖代谢 升高血糖 血糖 糖原异生 葡萄糖分解 葡萄糖利用 肝糖原 肌糖原 13 糖皮质激素-药理作用 2蛋白质的代谢 GC蛋白分解酶 氨基酸氨基酸 负氮平衡 生长减慢、肌肉消瘦、皮肤生长减慢、肌肉消瘦、皮肤变薄、伤口愈合延缓等变薄、伤口愈合延缓等 蛋白质分解 蛋白质合成 负氮平衡 肝 糖原异生 淋巴组织、皮肤蛋白质分解 糖皮质激素-药理作用 14 3脂肪代谢 促进
7、脂肪分解，抑制脂肪合成。4水和电解质代谢 微弱的储钠排钾；利尿作用；引起低血钙。长期应用 四肢脂肪分解、面部躯干脂肪合成 向心性肥胖、血胆固醇 糖皮质激素-药理作用 2.允许作用 permissive effect 糖皮质激素对某些组织细胞无直接效应，但可给其他激素或药物发挥作用创造有利条件，称为“允许作用。GC可增强儿茶酚胺收缩血管的作用；增强胰高血糖素的升血糖作用。15 Blood Pressure 心肌肥大 Blood glucose 糖皮质激素-药理作用 3.抗炎作用 机制：1抑制致炎细胞因子的生成；2抑制炎症介质的生成；3抑制黏附分子的表达；4促进炎症细胞的凋亡。16 糖皮质激素-药
8、理作用 1GCS抑制致炎细胞因子的生成：GCS与其受体结合后入核引起靶基因的转录改变，降低致炎细胞因子的表达。17 Kronenberg:Williams Textbook of Endocrinology,11th ed.nGRE 糖皮质激素-药理作用 2抑制炎症介质的生成：18 增加脂皮素-1通过抑制PLA2而减少LT、PGs和PAF的生成；诱导ACE降解缓激肽；抑制iNOS减少NO释放。糖皮质激素糖皮质激素 Lipocortin-1 炎症 糖皮质激素-药理作用 3抑制黏附分子的表达：直接抑制黏附分子E-选择素和细胞间黏附分子的表达。4促进炎症细胞的凋亡：抑制细胞增殖相关基因的表达而增加特
9、异性核酸内切酶的表达，促进炎症细胞的凋亡。19 20 糖皮质激素-抗炎作用小结 抗炎作用 快速、强大、非特异性 1抑制致炎细胞因子产生：抑制致炎细胞因子：白介素1-8、11-13，TNF、干扰素；2抑制炎症介质的产生：通过增加脂皮素抑制PLA2，减少PGs、白三烯LT生成；诱导ACE降解缓激肽；抑制一氧化氮合酶(NOS)活性NO，渗出、水肿、损伤减轻。3抑制黏附分子的表达。4诱导炎症细胞凋亡。早期：改善红、肿、热、痛病症；后期：抑制毛细血管、成纤维细胞增生防止粘连、疤痕。糖皮质激素-药理作用 抗炎作用的特点(1)抗炎作用强大(2)对抗各种原因引起的炎症(3)对炎症各期均有效(4)降低机体防御功
10、能 21 抑制致炎细胞因子的生成；抑制炎症介质的生成；抑制黏附分子的表达；促进炎症细胞的凋亡。糖皮质激素-药理作用 22 4.免疫抑制和抗过敏作用(1)抑制免疫系统抑制 巨噬细胞对抗原的吞噬和处理抗原呈递；血中淋巴细胞减少；(DNA降解，RNA,DNA蛋白合成，凋亡，细胞因子)抑制B淋巴细胞转化为浆细胞，而减少抗体的生成；小剂量抑制细胞免疫；大剂量抑制体液免疫。对免疫过程的许多环节均有抑制作用 Effects of GCS on immune response 23 糖皮质激素-药理作用(2)抗过敏作用 抑制抗原-抗体引起的过敏介质的释放。24 Glucocorticoids Vasodila
11、tion Mucous secretion Nerve stimulation Smooth muscle contraction.糖皮质激素-药理作用 25 5.抗休克 广泛用于克重严重休克，特别是中毒性休克(1)扩张痉挛的血管、加强心脏收缩；(2)降低血管对某些缩血管物质的敏感性，恢复微血管血流动力学；(3)稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子myocardio-depressant factor,MDF的形成；(4)提高机体对细菌内毒素的耐受力。26 糖皮质激素-药理作用 6.其他作用 1)血液和造血系统 红细胞和血红蛋白含量 血小板及纤维蛋白原浓度 中性粒细胞，功能低下 淋巴组织萎缩，淋巴细
12、胞减少。2)中枢系统 提高中枢神经系统兴奋性，欣快、失眠、冲动等；大剂量诱发儿童惊厥。骨髓造血 27 糖皮质激素-药理作用 3)消化系统 胃酸、胃蛋白酶分泌，食欲，促消化；大剂量溃疡。4)骨骼 抑制成骨细胞活力 促进胶原和骨基质分解 骨胶原合成减少 钙排出增加 骨形成障碍 骨质疏松 糖皮质激素-药理作用 小结 1.生理效应 血糖，蛋白质、脂肪分解，钠、水、钙。2.允许作用 3.抗炎作用 细胞因子、炎症介质、黏附分子、炎症细胞。4.免疫抑制和抗过敏 抗原吞噬和处理、淋巴细胞、过敏介质 5.抗休克 改善心血管功能，抗内毒素 6.其他 血液、中枢、消化、骨骼。28 29 糖皮质激素的临床应用【临床应
13、用】1.替代治疗 2.严重感染或炎症 3.自身免疫性疾病、过敏性疾病和 器官移植排斥反响 4.抗休克 5.血液病 6.局部应用 30 糖皮质激素的临床应用 1.替代治疗 慢性肾上腺皮质功能不全；急性肾上腺皮质功能不全；先天性肾上腺增生症。2.严重感染或炎症 1严重急性感染：中毒性菌痢，爆发性流脑等；目的：缓解病症，减轻炎症，保护重要脏器；注意：合用足量抗生素，病毒感染一般不用。2防止某些炎症后遗症：结核性脑膜炎、脑炎、胸膜炎、心包炎等；目的：防止组织粘连或疤痕形成。31 糖皮质激素的临床应用 3.自身免疫性疾病、过敏性疾病、器官移植排斥：1自身免疫性疾病：类风湿疾病、全身性红斑狼疮、硬皮病、肾
14、病综合症等；起始用量足、控制病症，维持量稳定疗效。2过敏性疾病：血清病、过敏性皮炎、支气管哮喘、血管神经性水肿等，一般在其他抗过敏药无效时选用；3器官移植排斥：与免疫抑制剂合用。4.休克：各种休克，帮助度过危险期，使用：早、短、大。感染性：合用抗生素；过敏性：合用肾上腺素；心源性：结合病因；低血容量性：补足血容量后使用。32 糖皮质激素的临床应用 5.血液病：急淋、再障、粒细胞减少、血小板减少等；疗效不一，停药易复发。6.局部应用：接触性皮炎、湿疹、牛皮癣等。33 糖皮质激素的不良反响【不良反响】两大类：久用所致，停药所致。1.长期大量应用引起的不良的反响：1类肾上腺皮质功能亢进综合征 库欣综
15、合征：肌无力与肌萎缩、皮肤变薄、向心性肥胖、满月脸、水牛背、痤疮、多毛、浮肿、高血压、高血脂、低血钾、糖尿等。出现的时间与用药剂量、种类、疗程有关。满月脸 高血压 心脏变大 水牛背 皮肤变薄 易破损 向心性肥胖 骨质疏松 肌肉萎缩 溃疡 形成 伤口不易愈合 改变物质代谢引起的不良反响 34 糖皮质激素的不良反响 2诱发或加重感染 措施：给予有效、足量、敏感的抗生素。3消化系统并发症：诱发或加重胃十二指肠溃疡。4心血管系统并发症 高血压、AS。5骨质疏松 预防措施：补充钙、维生素D。6其他 伤口愈合缓慢、精神失常、肌肉萎缩、儿童生长缓慢。35 糖皮质激素的不良反响 2.停药反响 1医源性肾上腺皮
16、质功能不全：GC负反响 ACTH 皮质萎缩；表现为恶心、呕吐、低血糖、低血压等。措施：勿突停、维持量或隔日疗法、遇应激应及时补足。2反跳现象：长期用药因减量太快或突然停药导致原病复发或加重，或出现原有疾病所没有的病症，如肌痛、肌强直、关节痛等。措施：加大剂量，病症缓解后缓慢减量或停药。36 糖皮质激素-禁忌症【禁忌症】精神病和癫痫病史者；活动性消化性溃疡、胃肠吻合术后；创伤修复期、角膜溃疡、骨折；高血压、糖尿病；皮质功能亢进症；抗菌药不能控制的感染；孕妇等。37 糖皮质激素【体内过程】1.吸收：脂溶性高，口服易吸收，可从皮肤、眼、肺等局部吸收全身作用。2.分布：肝脏含量最高，其次为脑脊液、胸水、腹水；氢化可的松蛋白结合率90%80%与皮质激素转运蛋白 CBG结合；人工合成的激素，除泼尼松和泼尼松龙，均为游离形式存在。3.消除：主要在肝脏降解，经肾排出。38 糖皮质激素用法与疗程 1.小剂量替代疗法：垂体功能减退/肾上腺皮质次全切，可的松/氢化可的松 10-20 mg/d 2.大剂量突击疗法：危重病人抢救，氢化可的松：200300mg/人/次，每日1g，不超过3天。3.一般剂量长期疗法：