1、 药物相互作用与合理用药药物相互作用与合理用药 山西医科大学 张淑秋 根本概念 配伍禁忌：药剂生产和应用中的物理、化学配配伍禁忌：药剂生产和应用中的物理、化学配伍变化，影响制剂质量、疗效伍变化，影响制剂质量、疗效 药物相互作用：配伍用药时体内相互作用，影药物相互作用：配伍用药时体内相互作用，影响疗效、不良反响响疗效、不良反响 药物相互作用药物相互作用 机理机理 药物动力学方面：影响药物体内过程；药物动力学方面：影响药物体内过程；药效学方面：影响与受体的结合；药效学方面：影响与受体的结合；类型类型 协同作用：相加或增强协同作用：相加或增强 拮抗作用：拮抗作用：效果效果 有益的相互作用有益的相互作
2、用 有害的相互作用有害的相互作用 主要内容 药动学相互作用药动学相互作用 药效学相互作用药效学相互作用 中西药相互作用中西药相互作用 药物动力学相互作用药物动力学相互作用 有益的相互作用有益的相互作用 如多巴脱羧酶抑制剂卡比多巴或苄丝肼可抑制左旋多如多巴脱羧酶抑制剂卡比多巴或苄丝肼可抑制左旋多巴在外周的脱羧。两者合用可增加药物进入中枢而提高疗巴在外周的脱羧。两者合用可增加药物进入中枢而提高疗效，减少外周部位的不良反响。效，减少外周部位的不良反响。有害的相互作用有害的相互作用 降糖药常因引起低血糖而产生心悸、出汗反响，合用普萘洛降糖药常因引起低血糖而产生心悸、出汗反响，合用普萘洛尔可掩盖这些反响
3、，但普萘洛尔可阻抑肝糖的代偿性分解尔可掩盖这些反响，但普萘洛尔可阻抑肝糖的代偿性分解，而使血糖更加降低，增加了发生虚脱反响的危险性。，而使血糖更加降低，增加了发生虚脱反响的危险性。红霉素与阿司匹林：两者均有一定的耳毒性，单独应用毒红霉素与阿司匹林：两者均有一定的耳毒性，单独应用毒性不显著。联合应用毒性增强，易致耳鸣、听觉减弱等。性不显著。联合应用毒性增强，易致耳鸣、听觉减弱等。药物动力学相互作用药物动力学相互作用 胃肠道吸收的改变胃肠道吸收的改变 络合作用和吸收作用络合作用和吸收作用 四环素类在胃肠道内能与金属离子四环素类在胃肠道内能与金属离子(钙钙,镁镁,铝铝,铁铁)形成难吸收络合物形成难吸
4、收络合物.因此某些食物因此某些食物(如牛奶如牛奶)或药物或药物(含镁含镁,铝和钙盐的制品铝和钙盐的制品,铁制剂铁制剂)能显著减少四环素的吸收能显著减少四环素的吸收.降血脂药物消胆胺为阴离子交换树脂降血脂药物消胆胺为阴离子交换树脂，它与甲状腺素它与甲状腺素、保太保太松松、洋地黄毒甙洋地黄毒甙、华法等药物配伍时华法等药物配伍时，由于吸附作用影响由于吸附作用影响这些药物吸收这些药物吸收，如同时应用需间隔如同时应用需间隔5个小时个小时。来烯胺和考来替泊除了能与胆酸结合来烯胺和考来替泊除了能与胆酸结合,阻止胆酸再吸收作用外阻止胆酸再吸收作用外,还能与胃肠道中酸性药物还能与胃肠道中酸性药物(如华法林如华法
5、林)结合结合,因此因此,服药间隔服药间隔的时间应尽可能延长的时间应尽可能延长(最好是最好是4小时小时).药物动力学相互作用药物动力学相互作用 胃肠道吸收的改变胃肠道吸收的改变 pHpH值改变：值改变：酮康唑口服需要酸性环境下溶解酮康唑口服需要酸性环境下溶解,不宜与不宜与抗酸药、抗胆碱药、抗酸药、抗胆碱药、H2 H2 受体阻断药或酸受体阻断药或酸(质子质子)泵抑制泵抑制药药(奥美拉唑奥美拉唑)合用。如需合用合用。如需合用,应至少在酮康唑应用应至少在酮康唑应用2 2小小时后给予。时后给予。碳酸氢钠能显著地降低四环素的吸收，因为四环素在碳酸氢钠能显著地降低四环素的吸收，因为四环素在pH5pH5左右溶
6、解度是最小，与碳酸氢钠配伍时胃液左右溶解度是最小，与碳酸氢钠配伍时胃液pHpH升高升高，使四环素溶解度下降，影响四环素的吸收。，使四环素溶解度下降，影响四环素的吸收。药物动力学相互作用药物动力学相互作用 胃肠道吸收的改变胃肠道吸收的改变 运动的改变运动的改变：甲氧氯普胺：甲氧氯普胺、西沙必利西沙必利、泻药增加胃泻药增加胃肠蠕动肠蠕动，加速其他药物通过胃肠道加速其他药物通过胃肠道,由此引起吸收减由此引起吸收减少少,特别是对那些需要与吸收外表长期接触的药物以特别是对那些需要与吸收外表长期接触的药物以及仅在胃肠道特殊部位被吸收的药物影响更大及仅在胃肠道特殊部位被吸收的药物影响更大.如可如可减少控释制
7、剂和肠溶制剂的吸收减少控释制剂和肠溶制剂的吸收.抗胆碱能药减弱胃肠道运动抗胆碱能药减弱胃肠道运动,既可使其他药物溶解延既可使其他药物溶解延迟迟,也可减慢胃排空而减少吸收；又可使一种药物较也可减慢胃排空而减少吸收；又可使一种药物较长时间停留于适宜的吸收区域而增加吸收长时间停留于适宜的吸收区域而增加吸收.药物动力学相互作用药物动力学相互作用 胃肠道吸收的改变胃肠道吸收的改变 胃肠道酶的影响：口服地高辛以后胃肠道酶的影响：口服地高辛以后，局部药物局部药物可在肠道细菌的作用下转化为无强心作用的双可在肠道细菌的作用下转化为无强心作用的双氢地高辛和双氢地高辛甙元氢地高辛和双氢地高辛甙元，但口服红霉素等但口
8、服红霉素等药物后可抑制肠道里这些细菌的转化作用药物后可抑制肠道里这些细菌的转化作用，使使地高辛的转化减少地高辛的转化减少，在肠道里的吸收增加在肠道里的吸收增加，血血浓度升高浓度升高，可引起中毒可引起中毒。药物动力学相互作用药物动力学相互作用 分布的改变分布的改变 蛋白结合率的改变：假设二种药物在蛋白同一结合位置上蛋白结合率的改变：假设二种药物在蛋白同一结合位置上进行竞争进行竞争，亲和力大的把亲和力弱的药物置换出来亲和力大的把亲和力弱的药物置换出来，结果结果使置换下来的药物其游离型浓度增加使置换下来的药物其游离型浓度增加。蛋白结合率越高蛋白结合率越高(90%)、表观分布容积小的药物表观分布容积小
9、的药物，相互作用危险性较大相互作用危险性较大。丙戊酸可竞争苯妥英的蛋白结合丙戊酸可竞争苯妥英的蛋白结合,并抑制苯妥英的代谢并抑制苯妥英的代谢.合合用两种药物用两种药物,即使总苯妥英血药浓度在平安治疗范围内即使总苯妥英血药浓度在平安治疗范围内,但但苯妥英游离浓度增高苯妥英游离浓度增高,仍可引起不良反响仍可引起不良反响.相反相反,苯妥英可降苯妥英可降低丙戊酸血清浓度低丙戊酸血清浓度.并用两种药物时应密切监测并用两种药物时应密切监测,调整剂量调整剂量.药物动力学相互作用药物动力学相互作用 分布的改变分布的改变 蛋白结合率的改变：蛋白结合率的改变：如磺胺类如磺胺类、水杨酸类药物水杨酸类药物、保泰松保泰
10、松、可以置换甲苯磺可以置换甲苯磺丁脲等口服降血糖药的蛋白结合丁脲等口服降血糖药的蛋白结合，引起低血糖反响；引起低血糖反响；保泰松保泰松、羟基保泰松羟基保泰松、水杨酸类水杨酸类、安妥明安妥明、苯妥英钠苯妥英钠可置换双香豆素可置换双香豆素、华法林等抗凝血药的蛋白结合华法林等抗凝血药的蛋白结合，引引起凝血障碍起凝血障碍、出血等出血等。药物动力学相互作用药物动力学相互作用 在实际工作中在实际工作中，水合氯醛水合氯醛、氯贝丁酯氯贝丁酯、萘啶酸萘啶酸、吲哚美辛吲哚美辛、阿司匹林阿司匹林、保泰松保泰松、长效磺胺等长效磺胺等均有较强的蛋白结合能力均有较强的蛋白结合能力。它们与口服降糖药它们与口服降糖药、口服抗
11、凝药口服抗凝药双香豆素双香豆素、抗肿瘤药抗肿瘤药如如MTX等联合应用等联合应用，可使后面一些药物的未结可使后面一些药物的未结合型者血浓度升高合型者血浓度升高。如不注意如不注意，可致意外可致意外。药物动力学相互作用药物动力学相互作用 影响代谢的因素：引起药物相互作用的主要原因影响代谢的因素：引起药物相互作用的主要原因 酶抑制作用酶抑制作用 酶诱导作用酶诱导作用 药物代谢酶药物代谢酶 细胞色素细胞色素P450CYP450)肝微粒混合功能氧化酶系统，肝微粒混合功能氧化酶系统，MFO 非微粒体酶非微粒体酶 底物底物substrate与抑制剂与抑制剂inhibitor 在代谢药物中，最重要的是在代谢药物
12、中，最重要的是CYP3A4亚族，约占全部药亚族，约占全部药物的物的50%；CYP2D6约为约为30%；CYP2C9约占约占10%；CYP1A2约占约占4%；CYP2A6和和CYP2C19分别占分别占2%。能抑制或诱导能抑制或诱导CYP3A4活性的药物，发生药物相互作用活性的药物，发生药物相互作用的可能性越大。的可能性越大。2D6、2C9、2C19等与等与遗传多态性遗传多态性有关。有关。P450酶及其分类 P450的遗传多态性 肝微粒体细胞色素P450混合功能氧化酶系统，可受遗传、年龄、机体状态、营养、疾病、吸烟、饮酒等多种因素的影响，尤其是药物，能够显著影响药酶的活性。由于P450的遗传多态性
13、，使药物代谢存在着种族和个体差异，尤其是CYP2C19和2D6。一般分为两种表型，即快代谢型EMextensive metabolizer和慢代谢型PMpoor metabolizer。CYP2D6和和CYP2C19存在遗传多态性。存在遗传多态性。20%的亚裔人几乎完全缺的亚裔人几乎完全缺乏乏CYP2C19。异喹胍的。异喹胍的4-羟基化代谢，存在强代谢型和弱代谢型羟基化代谢，存在强代谢型和弱代谢型两种人群，与两种人群，与CYP2D6的肝内缺乏及其基因突变有关。的肝内缺乏及其基因突变有关。表型分型可采用药酶的特定底物作为探针药或工具药，如异喹胍表型分型可采用药酶的特定底物作为探针药或工具药，如异
14、喹胍、右美沙芬等，判定人群中的、右美沙芬等，判定人群中的EM和和 PM。也可用。也可用DNA作等位基因作等位基因进行基因分型。这对合理用药和预防不良反响，有着重要意义。进行基因分型。这对合理用药和预防不良反响，有着重要意义。因因PM可使药物在体内蓄积而致不良反响增高。可使药物在体内蓄积而致不良反响增高。P450的遗传多态性的遗传多态性 代谢物代谢物 砜砜 5-羟基羟基 5-氧氧-去甲基去甲基 27%27%27%2C19 3A4 46%94%4%3A4 2C19 R-异构体 2%CYP450 CYP450 Clint=14.6 L/min/mg Clint=42.5 L/min/mg 与与R-异
15、构体相比，异构体相比，S-异构体由异构体由CYP2C19代谢更少代谢更少 Omeprazole R/S代谢差异代谢差异 快 快 慢 慢 S-异构体 P450与药物代谢 主要被主要被CYP3A4代谢的药物：代谢的药物：大环内酯类；钙拮抗剂；卡马西平；酮康唑；大环内酯类；钙拮抗剂；卡马西平；酮康唑；主要被主要被CYP2C19代谢的药物：代谢的药物：奥美拉唑；阿米替林；苯巴比妥；美芬妥因奥美拉唑；阿米替林；苯巴比妥；美芬妥因 主要被主要被CYP2D6代谢的药物：代谢的药物：普罗帕酮；普萘洛尔；右美沙芬普罗帕酮；普萘洛尔；右美沙芬 P450酶的诱导与抑制 酶促作用酶促作用:诱导药酶活性增强、使其它药物
16、或本诱导药酶活性增强、使其它药物或本身代谢加速、导致药效减弱的药物，称为药酶诱身代谢加速、导致药效减弱的药物，称为药酶诱导剂。导剂。酶抑作用酶抑作用:抑制或减弱药酶活性、减慢其它药物抑制或减弱药酶活性、减慢其它药物代谢、导致药效增强的药物，称为药酶抑制剂。代谢、导致药效增强的药物，称为药酶抑制剂。药物相互作用：酶抑制作用所致药物相互作用药物相互作用：酶抑制作用所致药物相互作用远大于酶促作用，约占全部相互作用的远大于酶促作用，约占全部相互作用的70%；酶促作用占酶促作用占23%，其它为，其它为7%。P450酶的诱导与抑制 常见酶抑制剂 别嘌呤醇、乙胺碘呋酮、氯霉素、氯丙嗪、西咪替丁别嘌呤醇、乙胺碘呋酮、氯霉素、氯丙嗪、西咪替丁、环丙沙星、右丙氧芬、地尔硫、乙醇急性中毒时、环丙沙星、右丙氧芬、地尔硫、乙醇急性中毒时、红霉素、丙米嗪、异烟肼、酮康唑、美托洛尔、红霉素、丙米嗪、异烟肼、酮康唑、美托洛尔、甲硝唑、咪康唑、去甲替林、口服避孕药、羟保泰松甲硝唑、咪康唑、去甲替林、口服避孕药、羟保泰松、奋乃静、保泰松、伯氨喹、普萘洛尔、奎尼丁、丙、奋乃静、保泰松、伯氨喹、普萘洛尔、奎尼丁、丙戊酸钠、磺