1、第一节第一节 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 -lactam antibiotics -内酰胺类抗生素是指化学结构中具内酰胺类抗生素是指化学结构中具有有-内酰胺环内酰胺环的一类抗生素，包括的一类抗生素，包括青霉素青霉素类、头孢菌素类及新型类、头孢菌素类及新型-内酰胺类内酰胺类。此类。此类抗生素抗菌范围广、抗菌活性强、毒性低、抗生素抗菌范围广、抗菌活性强、毒性低、疗效高、且药物品种多，故在临床上应用疗效高、且药物品种多，故在临床上应用广泛。广泛。抗生素抗生素 -内酰胺类抗生素的结构内酰胺类抗生素的结构 一、青霉素一、青霉素 青霉素的发现：青霉素的发现：英国伦敦圣玛丽医院的细菌学家亚历山大英国伦敦
2、圣玛丽医院的细菌学家亚历山大 弗莱弗莱明明(Alexander Fleming)Alexander Fleming)在在1928年年9月的一天早月的一天早上发现发现了一个没有加盖的葡萄球菌培养皿内长上发现发现了一个没有加盖的葡萄球菌培养皿内长出了青霉菌团出了青霉菌团稀释稀释800倍仍有杀菌能力。倍仍有杀菌能力。1939年二战爆发，弗莱明和一位英籍澳大利年二战爆发，弗莱明和一位英籍澳大利亚病理学家弗洛里亚病理学家弗洛里florey及一位德国化学家及一位德国化学家Chain(钱恩钱恩)确定了青霉素的化学结构共同做了确定了青霉素的化学结构共同做了大量的研究工作。大量的研究工作。他们在美国建工厂，美国
3、对这项工作极为重他们在美国建工厂，美国对这项工作极为重视，如同实施制造原子弹的“曼哈顿视，如同实施制造原子弹的“曼哈顿工程一样，工程一样，由国家组织实施了青霉素工程。在研究过程中在由国家组织实施了青霉素工程。在研究过程中在一个西瓜皮上发现了优质青霉菌种，用玉米粉一个西瓜皮上发现了优质青霉菌种，用玉米粉糊糊发酵培养青霉菌使青霉素产量提高了发酵培养青霉菌使青霉素产量提高了10倍，最后他们终于把青霉素提纯成晶体。倍，最后他们终于把青霉素提纯成晶体。第二次世界大战期间，青霉素的应用挽救了第二次世界大战期间，青霉素的应用挽救了成千上万人的生命。成千上万人的生命。青霉素的伟大发现，是科学史上的一项奇迹。青
4、霉素的伟大发现，是科学史上的一项奇迹。人们把青霉素、原子弹、雷达并称为第二次世界人们把青霉素、原子弹、雷达并称为第二次世界大战期间三大创造。大战期间三大创造。1945年弗莱明、弗洛里和钱恩三人同时获得年弗莱明、弗洛里和钱恩三人同时获得诺贝尔生理学和医学奖。诺贝尔生理学和医学奖。成功诀窍成功诀窍 形势开展之必然形势开展之必然 良好的科学训练及良好的科学训练及品德品德 不同学科的不同学科的紧密合作紧密合作 弗莱明弗莱明(Alexander Fleming,1881-1955)弗洛里弗洛里(Howard Walter Florey,1898-1968)钱恩钱恩(Ernst Boris Chain,1
5、906-1979)1945年诺贝尔奖获得者年诺贝尔奖获得者 青霉素类按来源不同分为天然青霉素和半合青霉素类按来源不同分为天然青霉素和半合成青霉素两类。本类根本化学结构是由母核成青霉素两类。本类根本化学结构是由母核6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸6-APA和侧链和侧链CO-R组组成。母核成。母核6-APA由由-内酰胺环内酰胺环B环环和饱和和饱和噻唑环噻唑环A环环骈和而成，为抗菌活性必需局骈和而成，为抗菌活性必需局部，部，-内酰胺环破坏后，抗菌活性即减弱或消内酰胺环破坏后，抗菌活性即减弱或消失；侧链那么主要与抗菌谱、耐酸、耐酶等失；侧链那么主要与抗菌谱、耐酸、耐酶等药理特性有关药理特性有关 天然青霉素
6、：天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即从青霉菌的培养液中提取，即生物生物 合成，有合成，有F、G、K、X 及双氢及双氢F 等成分等成分，其，其 中以青霉素中以青霉素G性质稳定，抗菌作用强，产性质稳定，抗菌作用强，产量量 高，用于临床；高，用于临床；半合成青霉素：半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代用人工合成的不同基团取代了苄基而得了苄基而得 天然青霉素母核上的侧链而获得天然青霉素母核上的侧链而获得。一一天然青霉素天然青霉素 青霉素青霉素 G GPenicillin GPenicillin G 青霉素青霉素G G简称青霉素，其侧链为苄基，故又名苄青霉素简称青霉素，其侧链为苄基，故又名苄青霉素
7、。青霉素。青霉素G G是从青霉菌培养液中提取的一种抗生素，是从青霉菌培养液中提取的一种抗生素，常用其钠盐或钾盐，其粉剂在室温中稳定，易溶于常用其钠盐或钾盐，其粉剂在室温中稳定，易溶于水；但水溶液极不稳定，水；但水溶液极不稳定，2020放置放置24h24h，抗菌活性迅，抗菌活性迅速下降，且可生成与变态反响有关的降解产物青霉速下降，且可生成与变态反响有关的降解产物青霉烯酸和青霉噻唑等，故应临用现配。酸、碱、醇、烯酸和青霉噻唑等，故应临用现配。酸、碱、醇、重金属及氧化剂均可破坏青霉素，使其抗菌作用减重金属及氧化剂均可破坏青霉素，使其抗菌作用减弱或消失，应防止配伍应用。本药剂量采用国际单弱或消失，应防
8、止配伍应用。本药剂量采用国际单位位U U表示，青霉素表示，青霉素G G钠钠1mg1mg相当于相当于1670U1670U，青霉素，青霉素G G钾钾1mg1mg相当于相当于1598U 1598U 【体内过程体内过程】口服后易被胃酸和消化酶破坏，故不能口服。一般采用肌口服后易被胃酸和消化酶破坏，故不能口服。一般采用肌内注射，必要时可静脉滴注。肌内注射吸收快而完全，内注射，必要时可静脉滴注。肌内注射吸收快而完全，1530min血药浓度可达顶峰，吸收后主要分布于细胞外血药浓度可达顶峰，吸收后主要分布于细胞外液。本药不易透过血液。本药不易透过血-脑屏障，脑脊液中浓度低，但脑膜炎脑屏障，脑脊液中浓度低，但脑
9、膜炎时透入量增多，能达有效浓度。几乎全部以原形经肾排泄，时透入量增多，能达有效浓度。几乎全部以原形经肾排泄，约约90%经肾小管主动分泌，经肾小管主动分泌，10%经肾小球滤过。经肾小球滤过。t1/2为为0.51h，作用维持时间，作用维持时间46h。【抗菌谱抗菌谱】青霉素青霉素G G抗菌谱较窄，对多数革兰阳性抗菌谱较窄，对多数革兰阳性菌、革兰阴性球菌、螺旋体和放线菌均菌、革兰阴性球菌、螺旋体和放线菌均有强大抗菌作用。对多数革兰阴性杆菌有强大抗菌作用。对多数革兰阴性杆菌作用较弱，对立克次体、真菌、病毒、作用较弱，对立克次体、真菌、病毒、原虫无效。原虫无效。1.1.革兰阳性球菌革兰阳性球菌 溶血性链球
10、菌、肺炎溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、不产生青霉素链球菌、草绿色链球菌、不产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌酶的金黄色葡萄球菌金葡菌金葡菌对青霉对青霉素高度敏感。但产生青霉素酶的金葡菌素高度敏感。但产生青霉素酶的金葡菌对之高度耐药，肠球菌敏感性较差。对之高度耐药，肠球菌敏感性较差。2.2.革兰阳性杆菌革兰阳性杆菌 破伤风梭菌、白喉棒破伤风梭菌、白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌等皆状杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌等皆对青霉素敏感。对青霉素敏感。3 3.革兰阴性球菌革兰阴性球菌 脑膜炎奈瑟菌对青霉素高度脑膜炎奈瑟菌对青霉素高度敏感敏感，淋病奈瑟菌对青霉素耐药已较普遍淋病奈瑟菌对青霉素耐药已较
11、普遍，但仍但仍有局部敏感有局部敏感。4 4.螺旋体螺旋体 梅毒螺旋体梅毒螺旋体、钩端螺旋体钩端螺旋体、回归热回归热螺旋体对青霉素高度敏感螺旋体对青霉素高度敏感。5 5.放线菌放线菌 放线菌对青霉素敏感放线菌对青霉素敏感。作用机制：抑制敏感细菌细作用机制：抑制敏感细菌细 胞壁的合成胞壁的合成 N N-乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体 N N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸 消旋酶消旋酶 合成酶合成酶 粘肽合成酶粘肽合成酶 N N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸 直链十肽直链十肽 粘肽粘肽 五肽复合物五肽复合物 脂载体脂载体 二糖复合物二糖复合物 抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成 胞浆内胞浆内 胞浆膜胞浆膜 细胞
12、膜外细胞膜外 磷霉素磷霉素 环丝氨酸环丝氨酸 万古霉素万古霉素 杆菌肽杆菌肽 -内酰胺类内酰胺类 【抗菌机制抗菌机制】青霉素的抗菌机制是阻碍细菌细胞壁的合成，青霉素的抗菌机制是阻碍细菌细胞壁的合成，属繁殖期杀菌剂。青霉素与细菌胞浆膜上的属繁殖期杀菌剂。青霉素与细菌胞浆膜上的转肽酶，即青霉素结合蛋白转肽酶，即青霉素结合蛋白penicillin penicillin bindingbinding proteinsproteins，PBPsPBPs结合，抑制了转结合，抑制了转肽酶的转肽作用，阻止了细胞壁粘肽合成的肽酶的转肽作用，阻止了细胞壁粘肽合成的交叉联结过程，使细菌细胞壁缺损，水分由交叉联结过程
13、，使细菌细胞壁缺损，水分由于渗透压内渗，菌体膨胀、变形，在细菌自于渗透压内渗，菌体膨胀、变形，在细菌自溶酶作用下，细菌裂解、死亡。溶酶作用下，细菌裂解、死亡。根据其作用机制，可解释青霉素的以下根据其作用机制，可解释青霉素的以下作用作用特点特点：对革兰阳性菌作用强，而对革兰阴性杆对革兰阳性菌作用强，而对革兰阴性杆菌作用弱菌作用弱。因为革兰阳性细菌细胞壁粘肽含。因为革兰阳性细菌细胞壁粘肽含量高，且菌体内渗透压高；革兰阴性杆菌细量高，且菌体内渗透压高；革兰阴性杆菌细胞壁粘肽含量少，菌体内渗透压低，外层又胞壁粘肽含量少，菌体内渗透压低，外层又有大量脂蛋白，使青霉素不易透过，故对青有大量脂蛋白，使青霉素
14、不易透过，故对青霉素不敏感；霉素不敏感；对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱用弱。因为青霉素只抑制细菌细胞壁的合成，。因为青霉素只抑制细菌细胞壁的合成，并不破坏已形成的细胞壁。并不破坏已形成的细胞壁。对人和动物的毒性小，过敏性休克除外对人和动物的毒性小，过敏性休克除外。因为动物的细胞无细胞壁，不受青霉素的影因为动物的细胞无细胞壁，不受青霉素的影响。过敏性休克严重者可引起死亡响。过敏性休克严重者可引起死亡【抗药性抗药性】最易对青霉素产生抗药性的细菌是最易对青霉素产生抗药性的细菌是金葡金葡菌菌，产生抗药性的机制是产生了，产生抗药性的机制是产生了青霉素青霉素酶酶【
15、临床应用临床应用】青霉素青霉素G G是最早应用于临床的抗生素，因具有抗是最早应用于临床的抗生素，因具有抗菌活性高、毒性低、价格低廉等优点，临床上仍菌活性高、毒性低、价格低廉等优点，临床上仍可作为治疗敏感菌感染的首选药物。可作为治疗敏感菌感染的首选药物。1.革兰阳性球菌感染革兰阳性球菌感染：溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、中耳炎、溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、中耳炎、丹毒、蜂窝织炎、猩红热、心内膜炎等；丹毒、蜂窝织炎、猩红热、心内膜炎等；肺炎链球菌引起的大叶性肺炎、急性和慢性支肺炎链球菌引起的大叶性肺炎、急性和慢性支气管炎、脓胸、支气管肺炎等呼吸道感染；气管炎、脓胸、支气管肺炎等呼吸道感染
16、；草绿色链球菌引起的心内膜炎，应大剂量静脉草绿色链球菌引起的心内膜炎，应大剂量静脉滴注，以增加药物透入，并合用链霉素增强疗效；滴注，以增加药物透入，并合用链霉素增强疗效；敏感的金黄色葡萄球菌引起的疖、痈、脓肿、敏感的金黄色葡萄球菌引起的疖、痈、脓肿、骨髓炎、败血症等。骨髓炎、败血症等。2.2.革兰阴性球菌感染革兰阴性球菌感染 如脑膜炎奈瑟菌引起如脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎的流行性脑脊髓膜炎流脑流脑，青霉素和磺胺，青霉素和磺胺嘧啶并列为首选，但需大剂量。嘧啶并列为首选，但需大剂量。3.3.革兰阳性杆菌感染革兰阳性杆菌感染 如破伤风、白喉、气如破伤风、白喉、气性坏疽和流产后产气荚膜梭菌所致的败血症的性坏疽和流产后产气荚膜梭菌所致的败血症的治疗。因青霉素治疗。因青霉素G G对细菌产生的外毒素无效，对细菌产生的外毒素无效，故必须加用抗毒素血清。故必须加用抗毒素血清。4.螺旋体感染螺旋体感染 如梅毒、钩端螺旋如梅毒、钩端螺旋体病、回归热等。体病、回归热等。5.放线菌感染放线菌感染 如放线菌引起的局如放线菌引起的局部肉芽肿样炎症、脓肿、多发性瘘部肉芽肿样炎症、脓肿、多发性瘘管及肺部感染、脑