1、1 化学治疗chemotherapy：对病原体微生物、寄生虫、癌细胞所致疾病的药物治疗，简称化疗。化疗药物：用于化学治疗的药物，包括：抗菌药antibacterial 抗真菌药antifungal 抗病毒药antiviral 抗寄生虫药antiparasitic 抗肿瘤药antineoplastic 化学治疗药物化学治疗药物 2 化疗指数chemotherapeutic index CI=LD50/ED50或LD5/ED95 耐药性抗药性：病原体对药物的敏感性降低，分天然耐药和获得耐药。化学治疗学：药物-病原体-机体三者关系 3 耐药性耐药性 抗病原体作用抗病原体作用 机机 体体 药药 物物
2、病原体病原体 宿主、药物与病原体间的相互作用宿主、药物与病原体间的相互作用 4 抗菌药：能抑制或杀灭病原菌的药物，包括抗生素和人工合成抗菌药。抗生素：由各种微生物产生的能抑制或杀灭其它微生物的代谢产物。分天然和人工半合成品 抑菌药：抑制病原菌生长繁殖的药物。杀菌药：杀灭病原菌的药物。第三十八章 抗菌药物概论 5 1.抗菌谱：抗菌药的抗菌范围。分窄谱抗菌药和广谱抗菌药。2.抗菌活性：抑制或杀灭病原菌的能力。最低抑菌浓度MIC minimal inhibitory concentration 最低杀菌浓度MBC minimal bactericidal concentration 抗生素后效应PA
3、E post-antibiotic effect 常用术语 6 分类：青霉素类：天然和半合成 头孢菌素类：一、二、三、四代 其他-内酰胺类 -内酰胺酶抑制药 第三十九章第三十九章 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 化学结构中含有-内酰胺环的一类抗生素 NSORCONHXCOOH7 E.Chain H.Florey A.Fleming 青青霉霉素素历历史史 1928年 Alexander Fleming 1940年 Chain and Florey 1945年 the Nobel prize 50年代末 半合成青霉素 葡萄球菌葡萄球菌 青霉菌青霉菌 一、青霉素类抗生素 8 青霉素Gpenicill
4、in G，又称苄青霉素 天然青霉素 青霉菌代谢产物 有机酸，常制成钠盐/钾盐粉剂，室温稳定 水溶液极不稳定临用时配制 易被酸、碱、醇和金属离子破坏 易分解失效，生成抗原性产物 9【抗菌机制】1.抑制细菌细胞壁合成：与青霉素结合蛋白PBPs结合抑制转肽酶阻止细胞壁粘肽合成细胞壁缺损水分内渗菌体膨胀、裂解死亡。2.激活细菌自溶酶活性：细菌溶解、死亡。10 1.窄谱：对G+菌作用强，对G-菌作用弱 G+菌细胞壁含粘肽多，渗透压高；G-菌 少，低，且细胞壁外有青霉素不易透过的脂蛋白外膜。2.对繁殖期细菌作用较静止期强 3.对人和动物毒性小，对真菌无效 抗菌作用特点：11 2.牵制机制：药物与-内酰胺酶
5、牢固结合，不能到达靶位。3.改变PBPs：耐甲氧西林金葡菌(MRSA)产生新的PBPs，与药物结合减少。4.改变菌膜通透性 5.增强药物外排 6.缺乏自溶酶【耐药机制】NSHNCCOOOHORCH3CH3青霉素酶作用点青霉素酶作用点 1.产生水解酶：青霉素酶属-内酰胺酶 使-内酰胺环水解裂开。12 抗菌谱窄，抗菌作用强，为繁殖期杀菌药 为G+球菌、G+杆菌、G-球菌、螺旋体、放线菌感染的首选药。G+球菌：溶血性链球菌咽炎、扁桃体炎、猩红热、蜂窝组织炎、败血症 草绿色链球菌心内膜炎 肺炎球菌大叶性肺炎、中耳炎 金黄色葡萄球菌化脓性感染、败血症 仅对敏感金葡菌有效 【抗菌谱与临床应用】13 G+杆
6、菌：杆菌：白喉杆菌白喉 炭疽杆菌炭疽病 破伤风梭菌破伤风 产气荚膜梭菌气性坏疽 相应抗毒血清相应抗毒血清+青霉素青霉素首选。14 G-球菌：球菌：脑膜炎双球菌流脑 淋球菌淋病 G-杆菌：杆菌：百日咳杆菌 流感杆菌 螺旋体：螺旋体：梅毒螺旋体梅毒 钩端螺旋体钩体病 回归热螺旋体回归热 放线菌放线菌脓肿、肺部感染 15 1.不耐胃酸，口服吸收少，只能注射给药。2.广泛分布于细胞外液，不易透过血脑屏障在炎症时可透过。3.不被肝脏代谢，几乎以原形经尿排泄，90%通过肾小管分泌。4.延长青霉素G的作用时间：a.与丙磺舒合用，竞争肾小管分泌途径 b.难溶混悬剂：普鲁卡因青霉素 24h 苄星青霉素(长效西林
7、)15d 仅用于轻症或预防感染【体内过程】16 1.变态反响：皮疹、血清病样反响、过敏性休克 机制：青霉素降解产物等致敏原所致 预防：应询问过敏史 初次、间隔3d或更换批号必须作皮试 防止饥饿时用药，注射后观察半小时 急救：Adr、GCS和抗组胺药等 2.赫氏反响：治疗螺旋体感染时出现 高热、寒战、心率加快，病情加重 3.其他：肌注局部疼痛【不良反响】17 1.丙磺舒、乙酰水杨酸、保泰松竞争肾小管分泌途径 2.氨基糖苷类抗生素有协同作用，但不能混合注射 3.磺胺类、红霉素类、四环素类、氯霉素类有拮抗作用【药物相互作用】【小结】优点：高效、低毒、价廉。缺点：不耐酸，不耐酶、抗菌谱窄、产生过敏反响
8、 18 1.耐酸青霉素：青霉素V 耐酸、不耐酶 抗菌谱与青霉素G相同、抗菌活性弱 用于敏感菌轻度感染 2.耐酶青霉素：耐甲氧西林金葡菌(MRSA)苯唑西林氯唑西林氟氯西林双氯西林 耐酸、耐酶 对不产酶的G+菌的作用不及青霉素 用于耐青霉素G的金葡菌感染 半合成青霉素 19 3.广谱青霉素：氨苄西林ampicillin、阿莫西林amoxicillin 耐酸、不耐酶 对G+和G-菌均有效，对铜绿假单胞菌无效 用于伤寒、副伤寒、呼吸道感染、尿路感染 脑膜炎氨苄西林 幽门螺杆菌感染阿莫西林 20 4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 羧苄西林carbenicillin、哌拉西林piperacillin 不耐酸
9、、不耐酶 对G+菌的作用不及青霉素G 对G-杆菌的作用不及氨苄西林 对铜绿假单胞菌作用强 常用于烧伤继发铜绿假单胞菌感染 常与氨基糖苷类抗生素合用 21 5.主要作用于G-杆菌的青霉素类 口服：匹美西林 注射：美西林、替莫西林 对G-杆菌作用强 对G+菌作用弱 对铜绿假单胞菌无效 主要用于G-杆菌感染 22 第一代：头孢噻吩、头孢唑啉 头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定 第二代：头孢孟多 头孢呋辛、头孢克洛 第三代：头孢噻肟、头孢他定(抗铜绿假单胞菌最强)头孢曲松、头孢哌酮 第四代：头孢匹罗、头孢吡肟 二、头孢菌素类抗生素 NSORCONHXCOOH7-ACA 23 1.能耐酸的药物可口服，其余均
10、需注射给药。2.分布广泛，第三代可透过血脑屏障。3.多数经肾排泄，头孢哌酮和头孢曲松经胆汁排泄。4.t1/2短，0.52.0h，头孢曲松可达8h。【体内过程】24【共同特点】1.杀菌药，抗菌机制同青霉素类，作用更强。2.对-内酰胺酶的稳定性比青霉素高。3.抗菌谱比青霉素类广。4.过敏反响比青霉素类少，与青霉素类有交叉过敏现象。25 四代头孢菌素特点比较四代头孢菌素特点比较 G+菌菌 G-菌菌 厌氧菌厌氧菌 耐酶耐酶 肾毒性肾毒性 G+G-一代一代+-+-+二代二代+三代三代+*+四代四代+*+-x对铜绿假单胞菌有效对铜绿假单胞菌有效 26 第一代：用于耐青霉素G的金葡菌感染 第二代：用于G-菌
11、感染 第三代：用于危急生命的G-菌严重感染 第四代：用于对第三代头孢耐药的细菌感染【临床应用】27【不良反响】过敏反响：皮疹、罕见过敏性休克 口服引起胃肠反响，静注引起静脉炎 肾毒性：一、二代 二重感染：三、四代 头孢孟多、头孢哌酮引起低凝血酶原症 醉酒样反响 28 1.碳青霉烯类亚胺培南 特点：1.广谱、强效、耐酶、不耐酸 2.易被肾脱氢肽酶水解失活，合用肽酶抑制剂西司他丁疗效增强 临床应用：亚胺培南/西司他丁泰能注射用 用于G+、G-的需氧和厌氧菌所致感染 不良反响：肾毒性，CNS反响 三、其他-内酰胺类抗生素 29 2.头霉素类头孢西丁 作用同第二代头孢菌素，对厌氧菌有高效 3.氧头孢烯
12、类拉氧头孢 作用同第三代头孢菌素 4.单环-内酰胺类氨曲南 抗需氧G-杆菌 30 克拉维酸棒酸、舒巴坦、三唑巴坦 本身抗菌活性低，但可竞争性与-内酰胺酶牢固结合而使酶失活，保护-内酰胺类抗生素的活性。临床常用复方制剂：阿莫西林+克拉维酸 氨苄西林+舒巴坦 哌拉西林+三唑巴坦 头孢哌酮+舒巴坦 四、-内酰胺酶抑制药 31 目的要求：掌握青霉素G及头孢菌素类的抗菌谱、抗菌作用机制及耐药机制、临床应用、主要不良反响及防治。熟悉半合成青霉素的分类，各类代表性药物的特点及适应症；熟悉四代头孢菌素的作用特点。了解其他-内酰胺类抗生素的应用。本章小结 32 细胞膜细胞膜 细细 胞胞 壁壁 外膜外膜 磷脂磷脂 青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白 青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白 壁酸壁酸 脂多糖脂多糖 脂蛋白脂蛋白 粘肽粘肽-内酰胺酶内酰胺酶 粘肽粘肽