1、甲亢治疗的最新进展甲亢治疗的最新进展 中国医科大学附属第一医院 中国医科大学内分泌研究所 滕卫平 2022年默克雪兰诺甲状腺中国论坛 Graves眼病的治疗 PTU与MMI比较和选择 PTU相关性急性肝脏衰竭 亚临床甲亢的治疗 妊娠期甲亢的治疗 儿童Graves甲亢的治疗 碘甲亢的治疗 垂体甲亢的治疗 内内 容容 Graves眼病治疗眼病治疗 糖皮质激素治疗 眶部放射治疗 手术治疗 生长抑素类似物奥曲肽Octreotide 兰瑞肽Lanreotide)血浆置换 静脉免疫球蛋白 环孢菌素，环磷酰胺 Graves眼病治疗眼病治疗 Treatment Modalities for Graves Op
2、hthalmopathy:Systematic Review and Metaanalysis Hadas Stiebel-Kalish,x Eyal Robenshtok,x Murat Hasanreisoglu,David Ezrachi,Ilan Shimon,and Leonard Leibovici JCEM 94：2708-2716，2022 眼科、神经眼科、内科、眼科、神经眼科、内科、Rabin Medical Center，以色，以色列列 分析36项随机对照临床试验RCT，GO 1367例。糖皮质激素糖皮质激素:IVMP vs口服口服 EUGOGO推荐在中度、重度CAS3.0
3、的GO使用静脉注射甲基强的松龙IVMP。本荟萃分析证实了这种推荐，IVMP可以使GO的CAS平均减低0.64分。糖皮质激素糖皮质激素:IVMP vs口服口服 4个Trails 比照两个途径的效果 IVMP途径优于口服途径，特别在严重病例 对突眼、复视、眼睑缝隙、视力的改善两个 途径没有区别 口服途径的副作用多见，体重增加、血压升高、医源性Cushing等 IVMP的副作用主要是心悸、脸红和一过性消化 不良。罕见有肝功衰竭4例 EUGOGO：糖皮质激素治疗：糖皮质激素治疗 EUGOGO：Thyroid 18:333-346,2022 三种途径：静脉、口服、局部球后、结膜下 口服途径：强的松801
4、00mg/天起始剂量，需要长时间。无RCT研究报告。3363%病例报告有效，特别对软组织改变、初发病例的GO病症和视神经病变有效。副作用是骨质疏松。给予二磷酸盐可能有帮助。眼局部途径：效果差，不如口服途径 EUGOGO：糖皮质激素治疗：糖皮质激素治疗 EUGOGO：Thyroid 18:333-346,2022 静脉途径IVMP。三个途径中效果最好 与口服相比，有效率80%vs 50%耐受性好于口服 0.8%患者出现致死性肝衰竭。但是当总量8克时是平安的 可以给予二磷酸盐预防骨质疏松 IVMP：肝脏毒性：肝脏毒性 Zang S et al:JCEM 96:320 332,2022 1045例I
5、VMP治疗荟萃分析。德国古腾堡大学医学中心 IVMP：肝脏毒性：肝脏毒性 Zang S et al:JCEM 96:320 332,2022 严重肝损伤4例。MP总量1024g。一般认为MP总量4.7克，容易出现肝脏损伤。但是IVMP的推荐剂量仍为6.0 8.0g。推荐使用方法：第一周0.5g/天，连续6个剂量3g；第二周0.25g/天，连续6个剂量1.5g。总量4.5g。MP的肝脏毒性为急性毒性，剂量相关性。与脂肪肝无关。可能与B型病毒性肝炎有关。眶后放射眶后放射 眶后放射眶后放射 眶后放疗与“假放射的对照，证明对CAS效果不显著。仅是对复视有治疗效果。放射的剂量大是20Gy。放疗的平安性得
6、到证实。一项29年的随访研究证实，眶肿瘤和视网膜病变没有增加。放疗后第一个10年的视网膜病变的发病率是1-2%。放疗可以辅助糖皮质激素治疗，效果优于单纯糖皮质激素治疗。但是对视力和突眼没有改善 眶减压手术眶减压手术 眶减压术和IVMP都是严重GO的第一线治疗手段。减压术的效果并不优越于IVMP。在患者IVMP治疗失败或者不能使用糖皮质激素情况下使用减压术。生长激素抑素类似物奥曲肽、兰瑞肽，与抚慰剂比较有统计学的差异，多在改善临床病症方面，尚有胃肠道的副作用。四个临床试验中三个是由药厂支持的。综合利弊，不推荐在临床常规使用生长激素抑素。生长抑素类似物生长抑素类似物 GO其他治疗和影响因素其他治疗
7、和影响因素 其它治疗：IVIG、Cyclosporine、Colchicine、Pentoxifylline、Rituximab、Methotrexate的疗效均未能够证实，不推荐为GO的常规治疗方法 吸烟是重要的恶化因素 Graves甲亢的治疗方式：131-碘和手术也是影响 Graves的因素 GO治疗治疗:结结 论论 控制中度和重度的临床活动性GO 静脉注射糖皮质激素IVMP首选，效果优于口服 单纯眶后放疗对CAS没有作用，对复视有一定效果 推荐眶后放疗加IVMP的联合疗法 生长抑素类似物的治疗作用很小，但是有统计学意义 ATA/AACE：甲亢处理指南：甲亢处理指南-2022 Mayo C
8、linic Walter Reed Army Medical Center Johns Hopkins Hospital Harvard Vanguard Medical Associate Western Slope Endocrinology North Shore University Hospital Aarhus University Hospital Stanford University Hospital Mayo Clinic Yale Pediatric Thyroid Center Massachsetts General Hospital Yale University
9、Scholl of Medicine Mayo Clinic CAS的演变的演变 OI：1973Ophthalmopathy Index TES：1989Total Eye Score NOSFECS：1991 CAS的演变的演变 CAS 10分版：1997年，两次检查确定。疼痛2分、发红2分、肿胀4分、视力损伤4分 CAS 7分版：EUGOGO，2022年，单次检查确定，视力改变、复视、突眼三项不在计分之内 GO活动度评分判断标准新活动度评分判断标准新10分版分版 序号序号 临床表现和体征临床表现和体征 现场判定现场判定 比较判定比较判定 分值分值 1 眼球后疼痛，超过眼球后疼痛，超过4周周
10、 YES 1 2 眼球运动疼痛，超过眼球运动疼痛，超过4周周 YES 1 3 眼睑发红眼睑发红 YES 1 4 球结膜发红球结膜发红 YES 1 5 眼睑肿胀眼睑肿胀 YES 1 6 复视（球结膜水肿）复视（球结膜水肿）YES 1 7 泪阜肿胀泪阜肿胀 YES 1 8 突眼度增加突眼度增加 2mm YES 1 9 眼球运动（向任何方向）眼球运动（向任何方向）5 YES 1 10 视力减少视力减少1行（行（Snellen 视力表）视力表）YES 1 ATA/AACE：甲亢处理指南：甲亢处理指南 2022 CAS 3分判定为分判定为GO活动活动 GO病情程度的判断标准病情程度的判断标准EUGOGO
11、 分分 级级 上睑挛缩上睑挛缩 软组织受累软组织受累 突突 眼眼 复复 视视 角膜暴露角膜暴露 视视N压迫压迫 轻度轻度 2mm 轻度轻度 3mm 无或者一无或者一过性过性 无无 无无 中度中度 2mm 中度中度 3mm 不持久不持久 轻度轻度 无无 重度重度 2mm 重度重度 3mm 持久持久 轻度轻度 无无 威胁视力威胁视力 重度重度 有有 中国人群的正常突眼度：18.6mm ATA/AACE：甲亢处理指南：甲亢处理指南 2022 GO：甲亢的治疗：甲亢的治疗 ATA/AACE：甲亢处理指南：甲亢处理指南 2022 GOGO患者，具有甲亢和患者，具有甲亢和GOGO恶化因素者，要立即控制恶化
12、因素者，要立即控制甲亢，并且使甲功维持在正常状态甲亢，并且使甲功维持在正常状态 甲亢和甲减都可以加重GO 131-碘治疗后，给予L-T4替代，GO恶化罕见 L-T4的替代应当在131-碘治疗后的2周之内开始 GO：甲亢的治疗：甲亢的治疗 ATA/AACE：甲亢处理指南：甲亢处理指南 2022 GDGD患者，伴有轻度、活动的患者，伴有轻度、活动的GOGO者，没有者，没有GOGO恶化的因素，恶化的因素，可以选择可以选择131131-碘、碘、MMIMMI、手术任一方法治疗甲亢。选择、手术任一方法治疗甲亢。选择131131-碘时，要给予糖皮质激素治疗碘时，要给予糖皮质激素治疗 GO恶化因素包括：T3
13、325ng/dL5nmol/L；吸 烟；GO活动3个月；TBII 50%；TSI 8.8IU/L；糖皮质激素使用方法：泼尼松 0.4-0.5mg/kg,131-碘治疗后3天开始服用，持续1个月，2个月减量维持。GO：甲亢的治疗：甲亢的治疗 ATA/AACE：甲亢处理指南：甲亢处理指南 2022 GDGD甲亢，伴有活动的中度、重度甲亢，伴有活动的中度、重度GOGO或者威胁视力或者威胁视力GOGO，应当给予应当给予MMIMMI或者手术治疗或者手术治疗 有3项研究证明手术对GO的病症改善。一项对42例伴进展期GO的GD患者手术，60%GO稳定，40%的GO改善 有ATD治疗不影响轻度活动GO的报告，
14、但是没有ATD对严重GO影响的报告 GO：甲亢的治疗：甲亢的治疗 ATA/AACE：甲亢处理指南：甲亢处理指南 2022 GDGD甲亢，伴有非活动的甲亢，伴有非活动的GOGO，MMIMMI、手术、手术、131131-碘碘都可以采用治疗甲亢，无需给予糖皮质激素都可以采用治疗甲亢，无需给予糖皮质激素 GO治疗方法选择的原那么治疗方法选择的原那么 轻度GO：病症和体征对生活的影响较轻，不需要采取免疫抑制治疗。中、重度GO：尚未威胁到视力，但是已经影响了 正常的生活。如果病情活动，采取免疫抑制治疗；威胁视力的GO：已经并发视神经病变或/和角膜损坏，需要立即治疗。ATA/AACE：甲亢处理指南：甲亢处理
15、指南 2022 PTU和和MMI的比较和选择的比较和选择 ATA/AACE：甲亢处理指南：甲亢处理指南-2022 MMI和和PTU的比较的比较 任何一个选择任何一个选择ATDATD治疗治疗GDGD的患者均可应用的患者均可应用MMIMMI。三种情。三种情况下不选择况下不选择MMIMMI：妊娠早期的甲亢、甲状腺危象、对：妊娠早期的甲亢、甲状腺危象、对MMIMMI治疗不敏感。治疗不敏感。MMI应用方法：起始建议用较大剂量(每日1020mg)使甲功恢复正常，可逐渐减至维持量(每日510 mg)MMI的优点：控制严重甲亢的效果好、每日一次服药、低剂量和低副作用等方面的优点 MMI和和PTU的比较的比较
16、MMI PTU 24小时后小时后TPO抑制率抑制率%72.50 28.60 抑制外周抑制外周T4转为转为T3 无无 有（有（600mg/天）天）血浆半衰期血浆半衰期 长长(4-6h)短短(1h)作用强度作用强度 强、快（强、快（1mg)弱、慢（弱、慢（2030mg)甲功正常所需时间（周）甲功正常所需时间（周）6.7 4.6w 16.08 13.7w 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 较低较低 较高较高 通过胎盘及进入乳汁通过胎盘及进入乳汁 少许少许 更少更少 轻微副作用轻微副作用 5%5%粒细胞缺乏粒细胞缺乏 0.3-0.5%剂量依赖剂量依赖 极少极少 其他严重副作用其他严重副作用 胆汁淤积性黄疸胆汁淤积性黄疸 肝细胞损害肝细胞损害 ANCA血管炎血管炎 ATD应用的副作用应用的副作用 6.60%6.60%26.90%26.90%6.60%6.60%0%0%5%5%10%10%15%15%20%20%25%25%30%30%副作用比较副作用比较副反应比率副反应比率MMI 30mg/dMMI 30mg/dPTU 300mg/dPTU 300mg/dMMI 15mg/dMMI 15mg/d22