1、肿肿 瘤瘤 学学 概概 论论 第二章第二章 生物学行为生物学行为 2 第一节第一节 恶性肿瘤生长的生物学特性恶性肿瘤生长的生物学特性 第二节第二节 癌基因和抑癌基因癌基因和抑癌基因 第三节第三节 肿瘤的播散肿瘤的播散 第四节第四节 肿瘤与宿主肿瘤与宿主 目目 录录 3 概概 述述 肿瘤具有相对无限制增殖的能力，恶性肿瘤更是具有局部浸润和远处转移的能力。当前各种治疗方法尚不能完全根治肿瘤，肿瘤的复发和转移最终导致治疗失败，病人死亡。4 第一节第一节 恶性肿瘤生长的生物学特性恶性肿瘤生长的生物学特性 一、细胞周期与肿瘤一、细胞周期与肿瘤 二、细胞分化与肿瘤二、细胞分化与肿瘤 三、细胞凋亡与肿瘤三、
2、细胞凋亡与肿瘤 四、细胞信号转导与肿瘤四、细胞信号转导与肿瘤 五、端粒、端粒酶与肿瘤五、端粒、端粒酶与肿瘤 5 一、一、细细 胞胞 周周 期期 与与 肿肿 瘤瘤 细胞从一次分裂结束到下一次分裂完成所经历的整个 过程被称为一个细胞周期cell cycle。细细 胞胞 周周 期期 细胞间期细胞间期 细胞分裂期细胞分裂期M期期 DNA合成前期G1期 DNA合成期S期 DNA合成后期G2期 6 G1G1期期 细胞完成必要的生长和物质准备细胞完成必要的生长和物质准备 S S期期 完成其遗传物质染色体完成其遗传物质染色体DNADNA的复制的复制 G2G2期期 进行必要的检查及修复，以保证进行必要的检查及修
3、复，以保证DNA DNA 复制的准确性复制的准确性 M M期期 完成遗传物质到子细胞的均等分配，完成遗传物质到子细胞的均等分配，并使细胞一分为二并使细胞一分为二 一、细胞周期与肿瘤一、细胞周期与肿瘤 7 细胞周期示意图细胞周期示意图 8 增殖细胞增殖细胞 G0期细胞期细胞 休止细胞休止细胞 终末分化细胞终末分化细胞 或永久细胞或永久细胞 进入细胞周期继续增殖进入细胞周期继续增殖 暂不增殖，如肝、肾细胞，暂不增殖，如肝、肾细胞，需要适当刺激方可重新需要适当刺激方可重新 进入细胞周期进入细胞周期 不再增殖，不再增殖，如神经细胞、肌细胞等如神经细胞、肌细胞等 一、细胞周期与肿瘤一、细胞周期与肿瘤 9
4、 正常细胞正常细胞 癌细胞癌细胞 细胞周细胞周 期失衡期失衡 分子水平分子水平 促进因子（或称“癌蛋白”）促进因子（或称“癌蛋白”）不恰当的活化不恰当的活化 抑制因子（即“抑癌蛋白”）失活抑制因子（即“抑癌蛋白”）失活 一、细胞周期与肿瘤一、细胞周期与肿瘤 10 增殖细胞群 肿瘤细胞群 非增殖细胞群G0：有增殖能力，但暂不进行分裂。当周期中细胞被大量杀灭时，当周期中细胞被大量杀灭时，G0期细期细胞又可进入增殖期，是肿瘤胞又可进入增殖期，是肿瘤复发的根复发的根源。源。一、细胞周期与肿瘤一、细胞周期与肿瘤 11 一一细胞周期的调控细胞周期的调控 细胞周期的程序调控主要通过各种细胞周期蛋白细胞周期的
5、程序调控主要通过各种细胞周期蛋白cyclin、细胞周期蛋白依赖性激酶细胞周期蛋白依赖性激酶CDKs和细胞周期蛋白依赖性和细胞周期蛋白依赖性 激酶抑制因子激酶抑制因子CKIs为中心的细胞周期调控系统来实现为中心的细胞周期调控系统来实现 细胞细胞 周期周期 内源内源 调控调控 Cyclins CDKs-CKIs 正性正性 调控调控 核心核心 负性负性 调控调控 12 肿瘤的发生与细胞周期的调控失常密切相关肿瘤的发生与细胞周期的调控失常密切相关 细胞周期的调控细胞周期的调控 主要表现在以下几方面主要表现在以下几方面 CDK过度表达过度表达 cyclin过度表达过度表达 CKI失活失活 13 1、cy
6、clin过度表达过度表达 1Cyclin A：细胞周期进入细胞周期进入S期和期和M期所必需的蛋白；期所必需的蛋白；肝癌、大肠癌、食道癌和乳腺癌组织中高表达，表达水平肝癌、大肠癌、食道癌和乳腺癌组织中高表达，表达水平 与预后相关。与预后相关。2Cyclin D1：细胞周期调节因子；细胞周期调节因子；过度表达是多种人类原发性肿瘤的特征。过度表达是多种人类原发性肿瘤的特征。3Cycling E：乳腺癌和结肠癌中高表达。乳腺癌和结肠癌中高表达。Cyclin A、D或或E过度表达过度表达 细胞周期蛋白在功能上相当于癌基因细胞周期蛋白在功能上相当于癌基因 14 2、CDKCDK过度表达过度表达 3、CDK
7、抑制因子失活抑制因子失活 CDK分子功能上也相当于癌基因。目前认为在CDK中，CDK4、CDK6与肿瘤的关系最为密切。在诱导细胞分化过程中，常有CDK4的下调，而持续高表达CDK4可抑制细胞分化。在细胞周期调控中，CDK分子和Cyclin 还与肿瘤抑制基因产物协同作用控制细胞周期进展。p16是公认的抑癌基因，作为CDK4的抑制因子，抑制细胞周期的G1S转换。p16基因失活也会促进细胞增殖，导致肿瘤。一一细胞周期的调控细胞周期的调控 15 二二肿瘤倍增时间、增殖比率及肿瘤细胞生成与丧失肿瘤倍增时间、增殖比率及肿瘤细胞生成与丧失 1、倍增时间doubling time DT：指肿瘤细胞数目增加1倍
8、所需的时间。临床上实际应用的倍增时间是指肿瘤体积增加1倍所需的时间。人类大多数肿瘤的体积倍增时间为人类大多数肿瘤的体积倍增时间为23个月个月 儿童肿瘤、睾丸肿瘤和恶性淋巴细胞瘤倍增时间短儿童肿瘤、睾丸肿瘤和恶性淋巴细胞瘤倍增时间短 同一病人的转移瘤倍增时间比原发肿瘤短同一病人的转移瘤倍增时间比原发肿瘤短 在肿瘤早期，倍增时间短，随着肿瘤体积增大，倍增时在肿瘤早期，倍增时间短，随着肿瘤体积增大，倍增时间逐渐延长间逐渐延长 16 2、增殖比率、增殖比率growth fraction GF：指增殖细胞群指增殖细胞群S期和期和G2期期在肿瘤细胞中的比率。在肿瘤细胞中的比率。生长迅速的肿瘤，其增殖比率较
9、大，对抗肿瘤药物较为敏感。生长迅速的肿瘤，其增殖比率较大，对抗肿瘤药物较为敏感。肿瘤早期，绝大多数瘤细胞处于复制期，增殖比率较高；肿瘤早期，绝大多数瘤细胞处于复制期，增殖比率较高；肿瘤不断生长，增殖比率降低。肿瘤不断生长，增殖比率降低。17 3 瘤细胞生长与丧失瘤细胞生长与丧失 瘤细胞由于丧失细胞之间的接触抑制，增生瘤细胞由于丧失细胞之间的接触抑制，增生始终大于丧失，而呈相对无限制生长。由于细胞始终大于丧失，而呈相对无限制生长。由于细胞凋亡受到抑制，肿瘤生长速度相对更快。肿瘤也凋亡受到抑制，肿瘤生长速度相对更快。肿瘤也可由于坏死、营养供给缺乏以及机体抗肿瘤反响可由于坏死、营养供给缺乏以及机体抗
10、肿瘤反响等原因，使瘤细胞丧失。瘤细胞生长与丧失的速等原因，使瘤细胞丧失。瘤细胞生长与丧失的速度将决定了肿瘤的生长速度。度将决定了肿瘤的生长速度。18 三三细胞周期与抗肿瘤治疗细胞周期与抗肿瘤治疗 1、限制、限制CDKs活性，抑制肿瘤细胞过度生长：活性，抑制肿瘤细胞过度生长：2、抑制周期蛋白、抑制周期蛋白cyclins表达，阻抑瘤细胞异常增殖。表达，阻抑瘤细胞异常增殖。3、提高提高CKIs水平，减轻肿瘤细胞增殖失控。水平，减轻肿瘤细胞增殖失控。4、利用、利用chk缺陷，加快肿瘤细胞死亡缺陷，加快肿瘤细胞死亡 19 二、二、细胞分化与肿瘤细胞分化与肿瘤 一一定义定义 细胞分化细胞分化cell di
11、fferentiation是指同一来源的细是指同一来源的细胞通过分裂逐渐产生结构和功能上具有稳定性差异的胞通过分裂逐渐产生结构和功能上具有稳定性差异的另一类细胞的过程，也就是一种类型的细胞在形态结另一类细胞的过程，也就是一种类型的细胞在形态结构、生理功能和生物化学特性方面稳定地转变成另一构、生理功能和生物化学特性方面稳定地转变成另一类细胞的过程。类细胞的过程。细胞细胞 分化分化 指标指标 细胞的形态结构细胞的形态结构 生理功能生理功能 生化特性生化特性 20 二二细胞分化特点细胞分化特点 1、时间上的分化：时间上的分化：细胞分化一方面表现为同一细胞细胞分化一方面表现为同一细胞 在不同时间所处状
12、态上的不同在不同时间所处状态上的不同 2、空间上的分化：空间上的分化：不同部位细胞状态上的差异不同部位细胞状态上的差异 3、细胞决定cell determination：在正常的环境中，细胞总是沿着特定的路线进行分化，在正常的环境中，细胞总是沿着特定的路线进行分化，这种细胞作出的发育选择又称细胞决定这种细胞作出的发育选择又称细胞决定 。21 三三细胞分化过程细胞分化过程 全能细胞全能细胞totipotential cell:多能细胞多能细胞pluripotential cell:终末分化细胞终末分化细胞:在发育过程中，这些分化潜能逐在发育过程中，这些分化潜能逐 渐局限化，只能发育本钱胚层的渐局
13、限化，只能发育本钱胚层的 组织器官，但仍具演变成多种类组织器官，但仍具演变成多种类 型之能力型之能力 在生物发育的早期阶段，所有细胞在生物发育的早期阶段，所有细胞 均具有发育成不同细胞类型的潜能均具有发育成不同细胞类型的潜能 在发育过程中，胚胎细胞按严密的调控机制，在发育过程中，胚胎细胞按严密的调控机制，有序地定向分化为有各种特殊功能的细胞。有序地定向分化为有各种特殊功能的细胞。22 细胞分化细胞分化 23 24 肿瘤的根本特征之一是细胞的异常分化。在恶性肿瘤中，正常的分化过程被阻断。与具有正常分化特征的细胞相比较，大致有以下3种差异：分化特征趋于消失 出现新的分化特征 肿瘤细胞越相似于相应正
14、常细胞，分化越高，反之就是分化低。三三细胞分化过程细胞分化过程 25 分化特征趋于消失，不管发生在何种组织或分化特征趋于消失，不管发生在何种组织或器官的恶性肿瘤，均失去了原来分化成特异细器官的恶性肿瘤，均失去了原来分化成特异细胞的特征，而表现出一种共同的并且相当单纯胞的特征，而表现出一种共同的并且相当单纯化的分化特征，这种返归形式的恶性肿瘤常常化的分化特征，这种返归形式的恶性肿瘤常常和增殖力较强的“增殖细胞和增殖力较强的“增殖细胞相类似；相类似；出现新的分化特征，即恶性肿瘤细胞分化过出现新的分化特征，即恶性肿瘤细胞分化过程中出现原来的组织或器官中的正常细胞所没程中出现原来的组织或器官中的正常细
15、胞所没有的特征；有的特征；三三细胞分化过程细胞分化过程 26 肿瘤细胞越相似于相应正常细胞，分化越高，反之就是肿瘤细胞越相似于相应正常细胞，分化越高，反之就是分化低。分化低。形态学上，细胞分化低表现为：异型性、失极性、幼稚性形态学上，细胞分化低表现为：异型性、失极性、幼稚性、生长活泼性等特点。、生长活泼性等特点。恶性肿瘤由未分化或分化差的干细胞或分化异常的细胞组恶性肿瘤由未分化或分化差的干细胞或分化异常的细胞组成。瘤细胞在不同程度上缺乏成熟的形态和完整的功能，成。瘤细胞在不同程度上缺乏成熟的形态和完整的功能，丧失某些终末分化细胞的性状，并可对正常分化调节机制丧失某些终末分化细胞的性状，并可对正
16、常分化调节机制缺乏应有的反响。缺乏应有的反响。通常肿瘤分化程度越低，肿瘤的恶性程度越高。通常肿瘤分化程度越低，肿瘤的恶性程度越高。三三细胞分化过程细胞分化过程 27 四四细胞分化在肿瘤运用细胞分化在肿瘤运用 诱导分化诱导分化induction of differentiation 是指恶性肿瘤细胞在体内外分化诱导剂作用下，向是指恶性肿瘤细胞在体内外分化诱导剂作用下，向正常或接近正常细胞方向分化逆转的现象。正常或接近正常细胞方向分化逆转的现象。对“一旦成为癌细胞，就永远是癌细胞对“一旦成为癌细胞，就永远是癌细胞的观念提的观念提出挑战。出挑战。血液系统肿瘤的诱导分化研究起步最早血液系统肿瘤的诱导分化研究起步最早 全反式维甲酸诱导分化治疗人急性早幼粒白血全反式维甲酸诱导分化治疗人急性早幼粒白血 病是成功的范例病是成功的范例 28 三、细胞凋亡与肿瘤细胞凋亡与肿瘤 一一定义定义 在所有具备自我更新能力的组织中，存在着有丝分在所有具备自我更新能力的组织中，存在着有丝分裂产生细胞和生理性细胞死亡丧失之间的微妙平衡，裂产生细胞和生理性细胞死亡丧失之间的微妙平衡，以保持成年组织细胞总数和体积的平衡稳定