1、2023 年 第 16 期 广 东 化 工 第 50 卷 总第 498 期 237 基于基于 AutoDock Vina 软件的软件的 药物化学虚拟仿真实验构建与应用药物化学虚拟仿真实验构建与应用 李爱杰，姚祖福，刘建新，马洁瑶，赵峰，蒲洪*(湖南医药学院 药学院，湖南 怀化 418000)摘 要目前药物化学实验偏有机合成技能的培养，忽视了药物化学课程的主要内容。因此我们尝试在药物化学实验课程中构建Oseltamivir carboxylate 与神经氨酸酶的分子对接虚拟仿真实验，帮助学生理解药物与靶蛋白的作用方式，提高学习兴趣。本研究通过提前发布学习视频、靶蛋白的下载与预处理、靶分子的结构获
2、取与预处理、AutoDock vina 参数设置与对接、PyMOL 软件分析结果与图片制作以及学生 PPT 汇报结果等实验内容。该实验的实施将帮助学生掌握分子对接的基本技能，深入理解立体化学结构对药物与靶蛋白相互作用的影响，提高学生学习药物化学的兴趣，为 AutoDock vina 软件在药物化学教学中的应用提供参考。关键词药物化学；AutoDock vina；分子对接；Oseltamivir carboxylate；神经氨酸酶 中图分类号R95 文献标识码A 文章编号1007-1865(2023)16-0237-04 Construction and Application of Virtu
3、al Simulation Experiments with AutoDock Vina in Medicinal Chemistry Li Aijie,Yao Zufu,Liu Jianxin,Ma Jieyao,Zhao Feng,Pu Hong*(School of Pharmaceutical Sciences,Hunan University of Medicine,Huaihua 418000,China)Abstract:At present,medicinal chemistry experiment lays particular emphasis on the cultiv
4、ation of organic synthesis skills,ignoring the main content of medicinal chemistry courses.In order to assist students in comprehending the mode of action of pharmaceuticals and target proteins,and to pique their interest in learning,we construct the molecular docking virtual simulation experiment o
5、f Oseltamivir carboxylate and Neuraminidase in the experimental course of medicinal chemistry.In this study,learning videos were made available in advance,along with the download and preprocessing of target proteins,the acquisition and preprocessing of target molecular structures,the setting of Auto
6、Dock vina parameters and docking,the analysis and picture-making by PyMOL software,students reported results with PPT.This experiment will help students master the fundamentals of molecular docking,comprehend the influence of stereochemistry structure on the interaction between drugs and target prot
7、eins,increase their interest in learning medicinal chemistry,and serve as a reference for the use of AutoDock vina software in medicinal chemistry education.Keywords:medicinal chemistry；AutoDock vina；molecular docking；oseltamivir carboxylate；euraminidase 药物化学(Medicinal chemistry)是一门研究化学分子与生命体内生物大分子(
8、靶分子)之间的相互作用规律，并由此来指导创新药物设计与发现的综合性学科1，因此创新药物研究越来越集合药物化学、有机合成、计算化学、药理学等学科，体现出整合药物化学理念2。药物化学作为一门综合性很强的实践性课程，在创新型药学人才培养中占据重要地位。在传统的教学过程中，学生很难通过文字描述以及二维图形理解药物分子以及作用靶点的三维结构，更难理解药物分子与受体之间的作用方式，不利于学生掌握构效关系等相关知识，因此严重影响学生对药物化学学科的认知，随着计算机技术等相关学科的发展特别是分子对接技术的发展，将改善这一现状3-4。从2003年非典型性肺炎到目前全球流行的新型冠状病毒感染的肺炎，病毒感染性疾病
9、严重影响我们的生活、工作和学习，已成为全球关注的医学与社会问题5。流行性感冒(简称流感，Influenza)作为病毒感染性疾病，同样具有极强的传染性和致命性6。奥司他韦作为一种神经氨酸酶抑制剂，是有效治疗流感的小分子药物，已作为药物化学人民卫生出版社第八版的神经氨酸酶抑制剂的代表药物重点介绍1。分子对接(Molecular docking)作为药物化学、药物设计学课程的主要内容，既是学习的重点难点，也是现代创新药物研发中药物分子设计、药理作用机制研究的重要手段，利用现代计算机技术对药物分子与受体之间的作用方式进行模拟已成为提高药学相关课程教学效果的重要手段之一79。分子对接技术在药物设计学课程
10、中已有应用，然而药物化学作为药学专业的重要专业课，开设分子对接实验的高校较少。因此，结合教学与科研工作实践，在药学专业的药物化学实验教学中，以“Oseltamivir carboxylate 与神经氨酸酶”作为教学切入点，以AutoDock vina、PyMOL 等药物设计软件来进行分子对接与结果分析。该实验让学生以经典药物及其作用靶点为研究对象，通过药物的分子结构的构建、靶蛋白及小分子的预处理、AutoDock vina 的对接流程以及基于 PyMOL 软件的结果分析与作图等方法，掌握相关实验技术。该实验一方面利用色彩鲜艳的 3D 图画直观地模拟了药物靶点蛋白的空间结构，以及药物与受体相互作
11、用方式，促使学生对药物与靶点的结合形成感性和直观认识，激发了学生的学习兴趣与好奇心，另一方面，该实验适合线上和线下开设，学生可以线上和线下亲自操作软件，这种方式不仅能够增加学习的趣味性，有效调动学生的主动性，增强实验开设的灵活性，而且能够让本科生尽早接触创新药物开发的前沿技术，从而有利于培养本科生跨学科的创新思维和科研能力培养，为培养创新型药学人才奠定基础。1 案例的选择案例的选择 流感是由流感病毒引起的急性呼吸道疾病，具有高致病性和高传染性，严重影响我们的生活、工作与学习6。神经氨酸酶(Neuraminidase，NA)以四聚体形式(图 1A)嵌在流感病毒表面，可切割唾液酸(Sialic a
12、cid，SA)促进子代病毒的释放，是抗流感病毒药物的重要靶点之一。目前已经上市的神经氨酸酶抑制剂主要有奥司他韦(Oseltamivir)、扎那米韦(Zanamivir)等药物10，其中奥司他韦(图 1B)是 oseltamivir carboxylate(OC，图 1B)与乙醇酯化的前药，在人体内会代谢成 OC 而发挥抗流感病毒作用。奥司他韦作为口服给药的抗流感病毒药物，经广泛使用后，发现了一些 H274Y、N294S 等突变体11。随着H274Y 突变体 NAs(图 1C)对奥司他韦出现严重的耐药性，奥司他韦的治疗效果每况愈下。因此，迫切需要开发新的神经氨酸酶抑制剂来克服流感的发生，保障人民
13、的生命健康。人民卫生出版社 药物化学 教材第八版以奥司他韦为代表药物进行介绍，教材中图 11-9 唾液酸 GS4071 与 NA 的相互作用，就是以二维的小分子与蛋白质对接的模型来介绍的，这部分的内容在实际的教学中由于缺乏三维模型，让学生听起来很难理解。此外，奥司他韦是根据唾液酸通过计算机辅助药物设计出来的一款经典药物，构效关系研究文献丰富1。虽然本实验设计是抗流感病毒的药物，但在新冠病毒依然席卷我国收稿日期 2023-06-13 基金项目 湖南省自然科学基金项目(2022JJ50294)；湖南省教育厅科学研究项目(22B1036)；湖南省高等学校教学改革研究项目(HNJG-2021-1225
14、，HNJG-2022-1316)；湖南医药学院教学改革研究项目(2021JG17，2022JG13)作者简介 李爱杰(1986-)，女，湖南沅陵人，主管药师，大学本科，主要研究方向为药物化学实验教学及教学管理。*为通讯作者。广 东 化 工 2023 年 第 16 期 238 第 50 卷 总第 498 期 大江南北的现在，更能体现药物化学学科在创新药物研发中的作用，增强学生对药物化学学科的认同感。图图 1 (A)神经氨酸酶的结构神经氨酸酶的结构(PDB code 2HU0)；(B)Oseltamivir(1)与与 Oseltamivir carboxylate(2)的化学结构；的化学结构；(C
15、)H274Y 突变的神经氨酸酶结构突变的神经氨酸酶结构(PDB code 3CL0)Fig.1 (A)Neuraminidase structure(PDB code 2HU0);(B)Chemical structure of Oseltamivir(1)and Oseltamivircarboxylate(2);(C)Neuraminidase structure of H274Y mutation(PDB code 3CL0)2 实验内容与操作步骤实验内容与操作步骤 2.1 实验内容的设计 本课程的授课对象为药学专业三年级的本科生，学生已学习过计算机、有机化学、药理学等课程，具备一定的药
16、学专业知识基础。该药物化学的虚拟仿真实验安排 2 次，每次 3 h 的实际操作和 1 次 4 h 的学生汇报结果，共 3 次实验。第一次实验中，教师讲解本实验的目的、原理以及相关软件的功能介绍，并要求学生完成相关软件的安装与调试。利用 DrugBank 数据库下载或者软件画出目标化合物的结构并转换成 mol2 格式，保存备用；在 PDB 数据库中下载受体并利用 PyMOL 软件对受体进行去水；提取配体等前期处理。第二次实验中，教师演示AutoDock vina软件以及PyMOL软件处理结构并作图之后，由学生独立完成分子对接过程至少一次，课后学生可以按照学习通上的教学视频再次巩固。然后在第三次实
17、验中，每组学生准备一个演示文稿来展示他们的结果，并对结果进行分析。此外，本虚拟实验课程可以提前录制好部分视频教程，提前发布在学习通上供学生充分熟悉软件，提前练习。2.2 AutoDock vina 软件操作界面介绍 AutoDock是由美国Scripps研究所OIson等人开发的分子对接软件，包括 AutoDock4 与 AutoDock vina，两款软件均为开源软件12-13。AutoDock vina 现已更新至 1.2.0 版本，较AutoDock4 软件，该软件具有运算速度快、准确度高以及操作简单等优点，适合课堂教学使用13。AutoDock vina 是目前最为广泛使用的开源分子对
18、接软件，其操作由 AutoDock Tools(图 2A)完成，在药物化学权威期刊 Journal of medicinal chemistry、European Journal of medicinal chemistry 等杂志上均有广泛使用14-15。PyMOL(图 2B)是一款由 DeLano Scientific LLC 开发的生物大分子(特别是蛋白质)三维分子结构显示的商业软件，部分功能开源，目前已广泛应用于各类国际权威科学期刊15-16。本案例中使用的 PyMOL 开源版本为 1.7.X。本文基于 AutoDock Vina 软件，设计了 Oseltamivir carboxyl
19、ate与神经氨酸酶的分子对接实验，通过计算机模拟的方式帮助学生深入理解 Oseltamivir carboxylate 与神经氨酸酶相互作用的结构基础与构效关系。2.3 AutoDock vina 分子对接方法的建立 2.3.1 软件准备 依次安装好 python-2.7.8.amd64.msi(默认安装路径)、PyMOL-1.7.2.1.win-amd64-py2.7.exe(开源版)、autodock_vina_1_1_2_win32.msi、mgltools _ win32_1.5.6.exe等四个软件。2.3.2 配体和受体蛋白准备(1)在 D 盘新建一个文件夹 test(D:test
20、)，将 vina 安装目录下的 vina.exe 文件复制到该文件夹目录内。(2)从 DrugBank 数据库查询 Oseltamivir carboxylate(2)的分子结构(ID:DB02600)，并将.mol2 文件保存至文件夹test(D:test)或者利用软件将 Oseltamivir carboxylate(2)的平面结构画出，并转化成为 mol2 或 pdb 格式，保存到 D:test 文件夹内，命名为 OSC。在 PDB 数据库中下载神经氨酸酶(PDB ID:3CL0，包含 Oseltamivir carboxylate 配体)。(3)在PyMOL软件中将3CL0 蛋白中的水
21、分子与其他离子(点击右下角模式窗口中 S 显示 3CL0 的氨基酸序列，选择相应需要删除的内容，鼠标右键 remove)，保存到 D:test 文件内；原始配体G39提取出来(选择G39右键actions extract object，右侧对象列表窗口 obj01 A rename object)，file 3CL0 OK，并保存为 3CL0_S.pdb，并保存 G39 为 G39.pdb 文件，所有文件保存到 D:test 文件内。图图 2 (A)AutoDockTools 的操作界面；的操作界面；(B)PyMOL 的操作界面的操作界面 Fig.2 (A)Operation interfac
22、e of AutoDockTools;(B)Operation interface of PyMOL 2.4 配体和受体蛋白格式转化 2.4.1 受体蛋白格式转化 打开软件 AutoDockTools-1.5.6，将 D:test 地址粘贴到菜单栏窗口 File Preferences Set General Startup Directory中，点 Set 保存。File Read Molecule 加载 3CL0_S.pdb,Edit Hydrogens Add All Hydrogens 点 OK，Grid Macromlecule choose 选中 3CL0_S，点 SelectMo
23、lecule 保存3CL0_S.pdbqt 文件。2.4.2 配体格式转化 软件 AutoDock Tools 1.5.6 File Read Molecule 加载OSC.pdb，Edit Hydrogens Add All Hydrogens 点 OK，Ligand Input Open Choose 选中 OSC，点 Select Molecule for AutoDock4 保存。Ligand Torsion tree Detect Root,Ligand Torsion tree Choose Torsions 点 Done,Ligand output Save PDBQT，保存至
24、D:test，Ligand input G39 output 保存 G39.pdbqt 至 D:test。删除仪表盘窗口上的文件。2.4.3 参数设置 软件 AutoDockTools 1.5.6 Grid Macromlecule Open 3CL0_S.pdbqt Yes 一直确定到打开，导入小分子 Grid Set Map Types Open Ligand 双击 G39.pdbqt；Grid Grid Box x-dimension 50,y-dimension 50,x-dimension 50;Spacing 0.519,2023 年 第 16 期 广 东 化 工 第 50 卷 总
25、第 498 期 239 x center-36.393,y center-4.537,z center 3.782，后点 Enter Center on Ligand，点右上角工具栏窗口中的按钮，去掉mouse transforms apply to“root”object only 前面的勾。鼠标右键按住，把小分子脱离出受体蛋白。再把 mouse transforms apply to“root”object only 前的勾打上。File Close Saving current。2.4.4 docking Docking Output Vina Config(config.txt)Lig
26、and Browse OSWA.pdbqt Show options modes 改为 10 out resut.pdbqt 点 Save.cmd 中代码运行 vina:找到输出文件夹的地址栏中输入 cmd 后进入 cmd 操作界面，输入 vina-config config.txt，按 Enter 运行。2.4.5 PyMOL 作图 用 PyMOL 软件在 D:test 文件下依次打开 result.pdbqt，3CL0_S.pdbqt以及G39.pdbqt文件，右上角对象列表窗口result S sticks，3CL0_S A present publication S surface，右
27、下角模式窗口中找到叠合较好的构象，即可得到图 3A-B，PyMOL 命令输入窗口输入“ray 1200,1000”File Save Image As PNG 保存图片(图 3A-B)，FileSave Session As 保存工程文件以备下次查看和修改。依次在 D:test 文件下依次打开 result.pdbqt(PyMOL)，3CL0_S.pdbqt 文件，右上角对象列表窗口 result S sticks,3CL0_S A present publication，可视化窗口中鼠标左键选中小分子右键 actions around residues within 4，对象列表窗 口 se
28、le rename selection 改名为 site enter，site S lines L residues，鼠标点击右侧鼠标模式窗口，同时按住Ctrl 和鼠标左键可以对氨基酸残基的名字进行拖动，对象列表窗口中 3CL0_S A find polar contacts to any atoms，菜单栏窗口 Wizard Measurement 鼠标左键分别点击形成氢键的两端原子即可显示氢键长度和验证氢键的真假 鼠标模式窗口点 Done，选中形成氢键的氨基酸残基 S sticks。菜单栏窗口 Display Background White，菜单栏窗口 Settings Transpar
29、ency Cartoon 80%命令输入栏 ray 1200,1000 保存图片(图 3C)和工程文件。2.5 Oseltamivir carboxylate与H274Y突变的神经氨酸酶对接结果分析 本实验教学案例中，利用 PyMOL 分析 Oseltamivir carboxylate 与神经氨酸酶作用方式。对接结果如图 3A-B 所示，Oseltamivir carboxylate 与原始配体 G39 均在 H274Y 突变的神经氨酸酶(3CL0)的活性口袋中，并且重叠的非常好，显示对接结果的准确性。图 3C 显示 Oseltamivir carboxylate 氨基酸ARG-118 形成
30、氢键，氢键的长度为 2.5，此外 Oseltamivir carboxylate 的六元环与氨基酸 TYR-406 形成 键。结果分析部分由每组学生通过 PPT 汇报、现场演示最终对接结果的方式进行并考查。图图 3 (A)含原始配体含原始配体 Oseltamivir carboxylate 的的 H274Y 突变的神经氨酸酶与对接后配体的重叠全图；突变的神经氨酸酶与对接后配体的重叠全图；(B)含配体的含配体的 H274Y 突变突变的神经氨酸酶与对接后配体的重叠局部图；的神经氨酸酶与对接后配体的重叠局部图；(C)对接后的对接后的 Oseltamivir carboxylate 与氨基酸残基与氨基
31、酸残基 ARG-118 形成的氢键形成的氢键 Fig.3 (A)Full diagram of the overlap between the H274Y mutant neuraminidase containing the original ligand Oseltamivir carboxylate and the docked ligand;(B)Local diagram of the overlap between the H274Y mutant neuraminidase containing the ligand and the docked ligand;(C)Oselta
32、mivir after molecular docking carboxylate forms a hydrogen bond with amino acid residue ARG-118 3 教学效果与学生评价教学效果与学生评价 3.1 实验效果的分析 随着计算机技术、化学信息学技术等相关技术的日趋成熟，Gaussian、PyMOL、Molecular operating Environment(MOE)和 Discovery studio 等化学计算与分子对接软件越来越多的应用在药物分子的结构、理化性质研究、创新药物合理设计以及相关学科的教学中7,9-10,17-20。AutoDock
33、vina 是一款使用最为广泛的开源分子对接软件，具有安装与各种操作简单易学、对计算机的要求不高、对接结果的准确度较高等优点，将该软件与经典生物大分子显示软件 PyMOL 引入药物化学课程教学，让学生了解如何从不同的数据库中获取我们需要的化学结构与蛋白信息资源，掌握了如何利用软件绘画出我们想要的化学分子结构，分子对接过程中的代码输入以及数据的分析，整个过程融合了现代创新药物研发中最新的前沿知识。在整个过程中形象展示受体蛋白的空间结构、受体配体作用方式、受体配体表面等特征，有利于提升药物化学教学效果；同时让药学生了解药学研究的新手段，为后期开展相关研究提供一定的基础知识，为培养创新型药学人才奠定基
34、础。此外，在面对新冠病毒爆发期间，该虚拟实验可以结合腾讯会议和向日葵远程等软件开展在线实验教学。3.2 教学效果评价 本实验已作为本科生创新创业实验项目用于课外科技活动和笔者课题组所带的本科生学习，获得了较好的评价：(1)学生普遍反映这种教学方式更为生动有趣，教学效果显著。学生的学习热情较高，对药物的化学结构、构效关系等相关知识的掌握也更加牢固，更重要的是将枯燥的理论知识变得趣味化与可视化，增强了学生学习的积极性与好奇心。(2)通过该实验了解药物化学科学前沿知识，激发了学生的科研兴趣，开拓了学生的视野，培养了学生跨学科创新的能力。此外，在实验过程中存在一些小问题，需要后期改进，如软件安装过程中
35、出现报错的问题，汇报结果过程中因学生较多，实验过程较长等。4 结语结语 本教学案例设计的内容包括靶蛋白的下载与预处理、靶分子的结构获取及预处理、AutoDock 分子对接方法的建立、利用PyMOL进行结果分析并作图以及学生PPT汇报实验结果等实验内容。通过本案例的学习，学生们可以学会利用开源软件AutoDock vina 来进行靶分子与靶蛋白的虚拟对接，学会利用PyMOL 软件分析靶分子与靶蛋白相互作用方式，为药学专业本科生进行先导化合物的结构修饰提供新的思路和手段，为进行计算机辅助药物设计奠定基础。总之，该教学案例的设计，加深了学生对药物作用机制的认识，并极大地提升了学生学习药物化学以及药物
36、分子设计学的兴趣，在实践中提高理论与实验教学的效果，为未来从事创新药物分子设计奠定厚实的基础。参考文献参考文献 1尤启东药物化学M北京：人民卫生出版社，2016 2徐淑静，丁当，刘新泳，等 整合药物化学药物发现中的新范式J 药学学报，2022，57：2889-2901 3李玲，王宗成，罗小芳，等 药物化学中构效关系的教学方法研究J 化学通报，2022，85：139-143 广 东 化 工 2023 年 第 16 期 240 第 50 卷 总第 498 期 4Yang J，Yuan Y，Gu J，et alDrug synthesis and analysis of an acetylcholi
37、nesterase inhibitor：a comprehensive medicinal chemistry experience for undergraduatesJJ Chem Educ，2021，98：991-995 5武瑞君，魏巍，桑晓冬，等全球抗病毒药物研发进展与展望J中国生物工程杂志，2022，42：125-132 6Taubenberger J K，Morens D M1918 Influenza：the mother of all pandemicsJEmerg Infect Dis，2006，12：15-22 7汪泽基于 MOE 软件的虚拟仿真实验多奈哌齐与乙酰胆碱酯酶的
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41、drug design of an inhibitor of the SARS-CoV-2(COVID-19)main protease using free software：a tutorial for students and scientistsJEur J Med Chem，2021，218，113390 15Shen C，Zhang X，Deng Y，et alBoosting protein-ligand binding pose prediction and virtual screening based on residue-atom distance likelihood
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45、业协会2020 中国环保产业发展状况报告R2020 4尹夏楠，孙妍玲专业思政与课程思政一体化建设的探索与实践J山西财经大学学报，2022，44(S1)：127-129 (本文文献格式：蔡庆，夏虹毅高职环境监测技术专业课程思政建设路径研究J广东化工，2023，50(16)：221-222)(上接第 233 页)6徐飞物理化学(第 2 版)M武汉：华中科技大学出版社，2020 7(美)H斯科特福格勒李术元，朱建华，译化学反应工程(原著第 3版)M北京：化学工业出版社，2005 8高桂梅创造让学生享受的教育M沈阳：沈阳出版社，2018 9李绍芬反应工程M北京：化学工业出版社，1990 10(美)EL
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47、高校人才培养的战略定位与发展路径基于关于深化教育体制机制改革的意见的解读J重庆高教研究，2018，(1)：3-11 2朱为鸿，彭云飞新工科背景下地方本科院校现代产业学院建设研究J高校教育管理，2018，12(2)：30-37 3陶祥兴，章迪平现代产业学院产教融合人才培养模式的探索与实践以浙江科技学院大数据现代产业学院为例J 浙江科技学院学报，2021，33(2)：163-168 4国务院办公厅关于深化产教融合的若干意见Z国办发201795 号2017-12-19 5郑志霞，李文芳，黄白楠，等“三方协同、双院联动”培养工科应用型紧缺人才以莆田学院为例J西部素质教育，2017，3(17)：149-150 6教育部、国家发展改革委、财政部关于引导部分地方普通本科高校向应用型转变的指导意见EB/OL2015-10-21(2019-10-12)http:/ 7陈子坚，田金颖本科层次新能源类应用型人才培养途径探析J中国轻工教育，2020，(01)：68-74 (本文文献格式：许书源，王栋，白利忠，等对新材料、化工领域应用型人才需求的现代产业学院建设的思考以山西工程技术学院为例J 广东化工，2023，50(16)：241-242)