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白头翁汤抗结直肠癌的网络药理学研究_黄麟琅.pdf

1、内蒙古中医药第 42 卷2023 年 2 月第 2 期 Inner Mongolia Journal of Traditional Chinese Medicine Vol.42 No.2 2023白头翁汤抗结直肠癌的网络药理学研究黄麟琅1刘运锋2*(1.江西中医药大学 2018 级中医摇篮班 江西 南昌 330004;2.江西中医药大学药学院 江西 南昌 330004)摘要目的:基于网络药理学和分子对接技术探讨白头翁汤抗结直肠癌的作用机制。方法:利用中药系统药理学分析平台(TCMSP)筛选白头翁汤的活性成分和对应靶点,利用疾病靶点数据库查找结直肠癌靶点,并通过venny2.1.0软件得到交集

2、靶点,通过 STRING 数据库构建靶点互作网络图;采用 Cytoscape 软件构建方剂-药物-成分-靶点网络,对交集靶点进行GO和KEGG富集分析,最后采用分子对接技术对主要活性成分和关键靶点的结合能力进行验证。结果:白头翁汤包括白头翁、黄连、黄柏、秦皮4个主要活性成分以及182个潜在作用靶点,GO富集分析显示基因富集于2226条生物过程(BP)、70个细胞组成(CC)及197种分子功能(MF);KEGG富集分析提示共同靶点富集于171条通路,分子对接提示主要活性成分与关键靶点具有较好对接活性。结论:白头翁汤对结直肠癌的治疗作用发挥可能与槲皮素、-谷甾醇、豆甾醇等成分调控TP53、MAPK

3、1、MAPK14、RELA等基因以及影响TNF、IL-17等信号通路相关。关键词 白头翁汤;结直肠癌;网络药理学;分子对接;槲皮素中图分类号:R285.5文献标识码:A文章编号:1006-0979(2023)02-0163-06Network Pharmacological study on the effect of Pulsatilla Decoction on Colorectal CancerHUANG Lin-lang1,LIU Yun-feng2(1.Jiangxi University of Chinese Medicine,2018 Chinese Medicine Cradl

4、e Class,Nanchang 330004,China;2.Jiangxi University of Chinese Medicine,School of Pharmacy,Nanchang 330004,China)Abstract Objective:To explore the mechanism of Pulsatilla decoction against colorectal cancer based on network pharmacology andmolecular docking technology.Methods:The active components an

5、d corresponding targets of Pulsatilla decoction were screened by thesystematic Pharmacological Analysis platform of traditional Chinese Medicine(TCMSP).The disease target database was used to find thecolorectal cancer target,and the intersection target was obtained by venny2.1.0 software.The target

6、interaction network map was constructed by STRING database.The prescription-drug-ingredient-target network was constructed by Cytoscape software,and the enrichment of intersection targets was analyzed by GO and KEGG.Finally,molecular docking technology was used to verify the binding abilityof the ma

7、in active components and key targets.Results:Pulsatilla decoction consists of 4 main active components including Pulsatillachinensis,Coptis chinensis,Cortex Phellodendri and Cortex Qinpi and 182 potential targets.GO enrichment analysis showed that thegenes were enriched in 2226 biological processes(

8、BP),70 cell components(CC)and 197molecular functions(MF),while KEGG enrichmentanalysis showed that the common targets were enriched in 171 pathways,and molecular docking suggested that the main active components had good docking activity with key targets.Conclusion:The therapeutic effect of Pulsatil

9、la decoction on colorectal cancer may be related to the regulation of TP53,MAPK1,MAPK14,RELA and TNF,IL-17 signal pathways by quercetin,-sitosterol and stigmasterol.Keywords Pulsatilla decoction;Colorectal Cancer;Network Pharmacology;Molecular docking;Quercetin基金项目:江西中医药大学 2021 年 7 月 9 日省级魔芋槐花-纳米 Ti

10、O2 美白防晒霜创业训练项目(S202110412064X)。作者简介:黄麟琅(2001),女,本科,研究方向:中医学。*通讯作者:刘运锋,博士,讲师,主要从事中药学研究。结直肠癌又称“大肠癌”,指原发于大肠上皮细胞的癌症,临床表现以大便性状改变(变细,带血,黏液增多)、腹痛,伴低热、消瘦、乏力等全身症状为主1,与中医“肠瘤”“肠澼”“肠风”的症状描述类似2,西医按肉眼大体可将结直肠癌分成溃疡型、隆起型、浸润型三种3。据流行病学调查分析,其与饮食习惯、生活方式、年龄、性别等因素相关4,食用红肉、加工肉及精制谷物等营养密度高的食品、低体力劳动、饮酒、吸烟、遗传和肥胖被认为是结直肠癌形成直接的病因

11、,与中医下焦湿热证的形成机制类似,提示中医可以从下焦湿热证入手指导结直肠癌的治疗及用药。白头翁汤来源于张仲景 伤寒杂病论 中“辨厥阴病篇脉证并治”,有两处对“热利”一证的治疗论述涉及该方,分别是“热利下重者,白头翁汤主之”和“下利欲饮水者,以有热故也,白头翁汤主之”,说明在中医辨证理论体系中,白头翁汤最早是用来治疗厥阴热利,后世医家关于白头翁汤的治疗论述也多集中在治疗热毒痢疾方面,如孙思邈在 备急千金要方 中对热痢久不愈论治中便在白头翁汤原方基础上增加干姜、附子、赤石脂、龙骨、粳米、阿胶、当归等药,共奏清热解毒、涩肠止泻、补益气血之效5。现代医家依法用白头翁汤治疗湿热下注导致的溃疡性结直肠炎6

12、、肛窦炎7等病症,取得了不错的疗效。李盼盼等8以163DOI:10.16040/15-1101.2023.02.051内蒙古中医药第 42 卷2023 年 2 月第 2 期 Inner Mongolia Journal of Traditional Chinese Medicine Vol.42 No.2 2023TNBS/乙醇复合法建立溃疡性结肠炎小鼠模型后,以不同剂量白头翁汤以及柳氮磺吡啶喂养发现白头翁汤高剂量组治疗有效率明显高于白头翁汤低剂量组和柳氮磺吡啶组,差异具有统计学意义。杨竞男9利用加味白头翁汤喂养用高糖高脂饮食饮酒法+葡聚糖硫酸钠(DSS)+乙酸灌肠法建立的湿热蕴肠型溃疡性结直

13、肠炎模型小鼠,并以血清中 P 选择素、ICAM-1 的含量变化以及结肠组织中 IFN-、IL-4 表达情况作为衡量指标,结果示加味白头翁汤小鼠组治疗效果明显高于模型组,证明对湿热下注导致的疾病有一定疗效。从方剂组成分析,白头翁汤由白头翁、黄连、黄柏、秦皮 4 味药按一定比例配伍而成,白头翁属于清热解毒药,神农本草经 中记载其“主温疟癥瘕积聚”,可以凉血止痢,治疗热毒壅塞胃肠导致的血痢;黄连、黄柏、秦皮均类属于清热燥湿药,黄连、黄柏具有清热燥湿、泻火解毒的功效,两相配伍则功效益甚;秦皮则清热燥湿、收涩止利,尤善于治疗湿热下注导致的痢疾。大量学者研究表明,白头翁中白头翁皂苷 A、B4、D 等成分,

14、对肺癌、肝癌、子宫颈癌等都有显著的治疗效果10-12,为其治疗结直肠癌的理论提供了切实可循的依据。本文以网络药理学及分子对接技术为依托,研究白头翁汤治疗结直肠癌的作用机制,以期为结直肠癌的研究及临床用药提供参考。1方法1.1白头翁汤活性成分收集及靶点筛选借助中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP,http:/ 为条件,筛选出吸收较好、药用可能性高的成分及其靶点,并在 UniProt 数据库(http:/www.uniprot.org/)中以“Reviewed”“Homo sapiens(Human)9606”作为条件得到基因库后对靶点进行名称标准化处理。1.2疾病靶点筛选以“colorec

15、tal cancer”或“colorectal carcinoma”为检索词,从 Genecards(https:/www.genecards.org/),DrugBank(https:/ PharmGKB(https:/www.pharmgkb.org/)数据库(https:/www.genecards.org/)中获取结直肠癌所有靶点,并去除重复靶点。1.3“药物-成分-靶点”网络构建运用 Venny2.1.0 软件将药物的靶点基因与疾病的基因取交集得到共同靶点,绘制韦恩图。运用 Cytoscape3.8.0 软件绘制“方剂-药物-成分-靶点-疾病”网络图。1.4构建 PPI 及其核心网络

16、把共同靶点导入 String 平台(https:/string-db.org/)构建 PPI 网络图,物种设定为“Homo sapiens”,最低相互作用评分设置为“high confidence(0.9)”并隐藏游离节点,把结果以“string_interaction.tsv”文件形式导出,再将文件导入 Cytoscape3.8.0 软件构建 PPI 网络图,利用 Cytoscape v3.8.0软件的 CytoNCA 进行参数设置,筛选 3 次以构建核心网络。1.5GO 富集分析与 KEGG 通路分析下载 Bioconductor 生物学数据包,对上述获得的核心靶点进行 GO 及 KEGG 富集分析并用 R 语言对结果进行可视化处理,获得 GO 及 KEGG 富集分析的气泡图和柱状图。1.6分子对接验证选取 PPI 网络中 degree 值排前 5 的关键靶点与关键活性成分进行分子对接。从 TCMSP 数据库下载活性成分的分子结构,导入 Sybyl-X 2.0 软件,运用 Minimize 模块进行能量优化,获得稳定的分子构象,mol2 格式输出保存。通过蛋白质数据库(https:

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