1、调查与研究丙泊酚减少乳腺癌患者术后复发率的网络药理学和分子对接分析焦梓茵杨峰林成新DOI:1012089/jca202301012作者单位:530021南宁市，广西医科大学第一附属医院麻醉科通信作者:林成新，Email:linchx 163com【摘要】目的乳腺癌患者术后血液里的肿瘤细胞数是复发率升高和生存率降低的独立影响因素。丙泊酚虽然已经被证实能减少乳腺癌患者术后血液循环里的肿瘤数，但是丙泊酚是否能直接与乳腺癌细胞相互作用、通过什么受体与乳腺癌细胞相互作用仍然处于未知状态，因此本研究通过网络药理学技术、癌症基因组图谱(TCGA)数据挖掘、分子对接技术试图探索出丙泊酚与乳腺癌细胞直接作用的靶
2、点及相关的通路。方法在 PubChem 数据库中检索出丙泊酚的 3D 结构和 Canonicalsmiles 序列并在 Swiss Target prediction、Chembl、Drugbank 三个数据库中整合出丙泊酚的作用位点，在Uniprot 数据库中转换成基因名称。在 DisGeNet、Gene cards 数据库中检索出与乳腺癌相关的基因。将上述两组基因数据集取交集得到 19 个共有基因。将得到的基因进行京都基因与基因组百科全书(KEGG)、基因本体论(GO)富集分析。筛选出与乳腺癌相关的 KEGG 通路和基因，并在 TCGA 乳腺癌的基因表达数据集中对筛选出的基因进行验证。最后
3、使用分子对接技术将丙泊酚分子和雌激素受体(ES)进行对接验证。结果丙泊酚作用靶点数据集与乳腺癌相关基因数据集有 19 个共有基因，KEGG 分析中雌激素信号通路是与乳腺癌最相关的通路，富集在这条通路上的基因有 氨基丁酸 B 型受体基因(GABB1，GABB2)、雌激素受体基因(ES1)。在 TCGA 乳腺癌基因表达数据集中分析上述 3 个基因在肿瘤组织和非肿瘤组织中的差异性表达情况，发现上述 3 个基因在肿瘤组织和非肿瘤组织中存在明显的差异性表达，分子对接结果显示丙泊酚与 ES 结合良好。结论丙泊酚可能通过与乳腺癌细胞膜上的 GABAB受体和雌激素受体结合，影响乳腺癌细胞的“膜启动类固醇信号传
4、导”，从而减少乳腺癌细胞术中的微转移，减少乳腺癌患者术后血液循环内的肿瘤细胞数量，最终减少乳腺癌患者术后复发率。【关键词】丙泊酚;乳腺癌;网络药理学;雌激素受体 Network pharmacology and molecular docking analysis of propofol in reducing postoperative recur-rence rate of breast cancer patientsJIAO Ziyin，YANG Feng，LIN Chengxin Department of Anesthe-siology，the First Affiliated Ho
5、spital of Guangxi Medical University，Nanning 530021，ChinaCorresponding author:LIN Chengxin，Email:linchx 163com【Abstract】ObjectiveThe number of circulating tumor cells is independently associated with ahigher risk of disease recurrence and with reduced survival in breast cancer patients after surgery
6、 Althoughpropofol has been shown to reduce the number of tumors in the blood circulation of patients with breast canc-er after surgery，it is still unknown whether or not propofol can directly interact with breast cancer cells andwhat receptors it binds to Therefore，we used network pharmacology techn
7、ology，The Cancer Genome Atlas(TCGA)data mining and molecular docking technology to try to explore the direct targets and related path-ways of propofol and breast cancer cells MethodsThe 3D structure and Canonical Smiles sequence ofpropofol were retrieved from Pubchem database，and the protein targets
8、 of propofol were predicted in SwissTarget Prediction，Chembl and Drugbank databases，and then the gene names of the targets were extractedfrom the Uniprot database to obtain the gene target dataset of propofol The dataset of disease targets forbreast cancer was obtained from the DisGeNet and Gene Car
9、ds datasets，and 19 genes were obtained by tak-ing the intersection of the above-mentioned two gene datasets GO and KEGG enrichment analyses of the 19genes were then conducted to screen out the KEGG and genes associated with breast cancer and validated inTCGA database Finally，molecular docking was us
10、ed to verify the interaction of propofol and Estrogen re-ceptors (ES)esultsNineteen genes were common for both sets of genes and Gene-set enrichmentanalysis revealed that GABB1，GABB2，ES1 were enriched on the Estrogen signaling pathway，whichwere significantly associated with the breast cancer Accordi
11、ng to the TCGA breast invasive carcinoma gene95临床麻醉学杂志 2023 年 1 月第 39 卷第 1 期J Clin Anesthesiol，January 2023，Vol39，No1expression dataset，differential expressions between the tumor tissue and the nontumor tissue were shown onthe above three genes which ES1 was most differentially expressed Besides，mol
12、ecular docking showed theeffective binding between propofol and ES receptors ConclusionPerioperative use of propofol mayaffect the“membrane-initiated steroid signaling”of breast cancer cells through binding with GABABrecep-tors and estrogen receptors on the breast cancer cell membrane，thus reducing
13、the micrometastasis of breastcancer cells during surgery，reducing the number of tumor cells in the blood circulation of breast cancer pa-tients after surgery，and ultimately reducing the postoperative recurrence rate of breast cancer patients【Key words】Propofol;Breast cancer;Network pharmacology;Estr
14、ogen receptors alpha手术是乳腺癌的重要治疗方法。但是，在切除肿瘤的过程中肿瘤细胞可能会释放到血液中，另外手术过程中生长因子的释放和应激反应导致的免疫抑制等也会促进手术后癌细胞的转移1。因此，围术期麻醉管理将影响到这些入血的肿瘤细胞的生存和转移，其作用机理包括诱导癌细胞凋亡2、对转移前微环境的影响3 和麻醉药物的免疫调节作用4。目前研究5 表明，挥发性麻醉药物能增强肿瘤细胞的侵袭性，增加肿瘤的转移，而丙泊酚被认为是更加适合肿瘤患者的麻醉药物。丙泊酚不仅能抑制肿瘤细胞的转移能力，降低肿瘤细胞的侵袭性，而且能提高免疫系统对肿瘤细胞的杀伤力6，并减少乳腺癌患者术后的肿瘤细胞数量7，
15、降低乳腺癌术后的复发率8。但是，在以往的研究中很少有阐明丙泊酚与乳腺癌细胞之间作用的基因靶点、作用通路等。2012 年戴体俊9 提出可以按照网络药理学的理念进行麻醉药物的研究。因此，本研究通过网络药理学的方法寻找丙泊酚与乳腺癌细胞之间作用的基因靶点和通路，为进一步开展丙泊酚抑制乳腺癌在术中的微转移，降低乳腺癌患者术后复发率的研究提供参考。资料与方法丙泊酚的靶点预测在有机小分子活性数据库 PubChem(https:pubchemncbinlmnihgov)中搜索 propofol，得到丙泊酚的 Canonical smiles 序列CC(C)C1=C(C(=CC=C1)C(C)C)O 和 3D
16、 结构图(sdf 文件)。将 smiles 序列输入 Swiss Target pre-diction 数 据 库(http:www swisstargetpredictionch)，以可能性大于 0 为条件筛选出丙泊酚可能作用的靶点。在 Chembl 数据库(https:wwwebiacuk/chembl)搜索 propofol，并以 90%可信度为条件得到丙泊酚对应的靶点数据，在 Drugbank 数据库(https:godrugbankcom)检索 propofol，整理出已有文献证实的靶点。使用 UniProt(http:wwwuniprotorg)将蛋白质靶点转换为基因名称，并删除重复项后对得到的靶点数据进行整合。与乳腺癌相关的基因鉴定和共有基因鉴定使用 Breast cancer 作为关键词在 DisGeNet 数据库(https:wwwdisgenetorg)和 GeneCards 数据库(ht-tps:wwwgenecardsorg)寻找与乳腺癌有关的基因，将两个数据库中检索到的基因进行整合、去除重复项得到与乳腺癌相关的基因集。将得到的基因与丙泊酚的靶点输入到在线韦恩图