1、 收稿日期:作者单位:胜利油田中心医院药学部山东 东营 通信作者 :./.基于 数据库挖掘与分析布加替尼上市后的不良反应信号王 晓丁菊英刁怀保宋 莹 摘 要 目的挖掘布加替尼的不良反应信号为临床安全用药提供参考方法从美国 不良事件报告系统()中下载 年 月 日至 年 月 日关于布加替尼的报告采用报告比值比法()和比例报告比值法()进行数据挖掘结果使用 和 公式得到 个布加替尼的不良反应信号二次筛选并清除考虑肿瘤治疗无效引起的不良反应信号后最终得到 个完全重合信号 涉及 个系统不良反应主要集中在全身性疾病及给药部位各种反应、胃肠系统疾病、呼吸道、胸部和纵隔腔疾病、皮肤和皮下组织疾病以及各类神经系
2、统疾病不良反应信号主要集中在各类检查、内分泌系统疾病、呼吸道、胸部和纵隔腔疾病、皮肤和皮下组织疾病等方面同时发现了一些未收录于说明书中的不良反应如癫痫、睡眠障碍、脑膜炎、心包积液和咯血等结论通过 和 发现布加替尼药品说明书中未提及的 个新的不良反应信号应引起重视 临床用药时应考虑其可能引起的不良反应并采取干预措施关键词 布加替尼药物不良事件报告比值比法比例报告比值法信号挖掘 ().()().:引言肺癌是全世界癌症相关死亡的主要原因 年全球约有 万人死于肺癌 在中国肺癌作为最常见的恶性肿瘤给患者及家属造成了巨大负担 年美国已有 例新发癌症病例和 例相关死亡病例 非小细胞肺癌()约占癌症病例的 其
3、预后差估计 年生存率为 超过 的患者在诊断时患有晚期疾病 然而在 的病例中发现间变性淋巴瘤激酶()基因排列可作为 发生驱动因素突变且更常见于年轻和轻度或从不吸烟的腺癌患者 有报道中国 患者的重排率为 近 年随着 抑制剂的出现 阳性肿瘤()的治疗方法发生了很大转变大大改善了疾病预后增加了治疗的选择目前批准的 抑制剂包括克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼和洛拉替尼 此类药物具有不同的安全性其中一些药物会引发严重的不良事件可能导致依从性差或治疗中断 布加替尼属于第 代 抑制剂 年 月 日其获得美国 加速批准在美国上市 目前布加替尼主要在美国、日本、加拿大、法国、孟加拉国和欧盟等 多个国家和地区获
4、批上市 布加替尼于 年 月在中国上市其具有良好的临床疗效同时也引发了一些常见的不良事件如恶心、呕吐、腹泻和肺炎也有关于罕见不良反应(包括直肠穿孔、肺动脉高压和重症肌无力等)的报道 目前布加替尼上市后安全性研究资料较实用药物与临床 年第 卷第 期 .少 是美国食品药品监督管理局用于收集获批药物或治疗生物制品上市后安全性数据的数据库对公众免费开放用于药物警戒领域的数据挖掘 本研究拟通过 数据库对布加替尼上市后安全性进行初步评价为临床安全合理用药提供参考 资料与方法 数据来源 通过 数据库筛选日期为 年 月 日至 年 月 日共 个季度布加替尼的数据进行分析 编码采用国际医学用语词典进行整理和归纳 数
5、据处理删除与布加替尼药物无关的其他药物报告并清除布加替尼药物报告重复项且仅保留其中 份报告后得到总的布加替尼的 报告数 以药物名称“”和药物在不良反应中的角色为首要怀疑“()”进行检索并得到首要怀疑药物为布加替尼的报告数 信号检测方法 经典的四格表法(见表)是目前检测 信号比较常用的非均衡性测量法也称比例失衡法包括报告比值比法()和比例报告比值法()应用 种方法对收集到的有效 报告进行信号统计检测 分别计算、值(公式见表)和 置信区间()确定有无信号 对有信号的 采用/值与其标准误进行比较来确定 信号强度表 比值失衡测量法四格表药品种类目标 报告数 其他 报告数合计目标药物 其他药物 合计 表
6、 法和 法的计算公式方法计算公式阈值()()().()值的 下限 则提示生成 个信号/()/()()()().()值的 下限 则提示生成 个信号 结果 布加替尼 报告的基本情况 经数据整理、清洗后提取到 年第 季度至 年第 季度共 份报告以布加替尼为首要怀疑的药物有 例其中男性()多于女性()年龄主要集中在 岁以上()上报 数量最多的国家为美国()见表 布加替尼 信号基本情况用 法和 法共检出 个布加替尼 信号去除肿瘤本身治疗无效导致的信号(共 个信号)后再次进行信号筛选 经过二次信号筛选后得到 种方法完全重合信号 个共对应 份报告 其信号强度排名前 位的不良反应信号见表(按照 的 下限值进行
7、排序)表 布加替尼相关 报告基本信息项目具体内容报告数(例)构成比()性别女.男.性别不明.首发 年龄(岁)目标 的所有药物报告数经、法二次筛选分析发现布加替尼较强的 信号累及系统/器官的主要来源是各类检查、呼吸道、胸部和纵隔腔疾病、皮肤和皮下组织疾病、内分泌系统疾病和各类神经系统疾病包括血肌酸磷酸激酶升高、高血糖症、肺动脉高压、味觉障碍和光敏性反应等此外本研究未挖掘出说明书中心动过缓、视觉障碍、贫血、肌肉痉挛等不良反应 有报道布加替尼在患者用药初期最常见的不良反应事件包括磷酸肌酸激酶()升高、高血压、淀粉酶升高、脂肪酶升高、肝酶异常和血肌酸磷酸激酶升高等 一项多国 期研究(即)的报道显示布加
8、替尼在患者用药初期出现以上不良事件是可控的不需要中断治疗 不良事件均发生在使用布加替尼治疗第 天后且以上症状在 内或更短时间内均得到缓解未减少布加替尼剂量无复发 此外亚洲患者的 和 升高率高于非亚洲患者 然而由于研究是一个样本量有限的单臂试验这一趋势应该在更大的研究中进一步探索证实 新发现的疑似信号 在本研究中除了以上 较强的信号与说明书和文献报道基本一致外还发现说明书中未载入的新的 信号包括肺动脉高压、味觉障碍和光敏性 对于肺动脉高压 和 等报道了 例患者在开始服用布加替尼后发生了肺动脉高压然而例患者在停用布加替尼后临床症状均有改善 有报道用于治疗其他恶性肿瘤的酪氨酸激酶抑制剂与肺动脉高压相
9、关包括布加替尼、达沙替尼、伯舒替尼和拉帕替尼等 肺动脉高压是一种常见病、多发病且致残率和病死率均很高应引起人们的高度重视 由于说明书中未记载该类不良反应故建议临床医生在使用 抑制剂类药物时更应该关注患者此类不良反应在 抑制剂中阿来替尼是唯一在产品说明书中注明避免光敏性的预防措施的药品 然而本研究对 数据库分析发现布加替尼相关的光敏反应信号较强 等报道了 例患有转移性癌症的 岁女性在服用布加替尼时出现了光敏反应需要中断治疗 个月当再次使用布加替尼时再次出现相同的不良事件()尽管布加替尼与一些皮肤相关的(如皮疹或瘙痒)有关但其是否为需要防晒的光敏药物尚不明确故临床医护人员或药师在指导患者用药时应告
10、知患者采取必要的防晒措施本研究通过信号挖掘发现布加替尼与味觉障碍信号较强而目前未见布加替尼与味觉障碍相关不良反应个案文献报道 由于 不要求提交报告的因果关系证明无法从数据库中观察到关联推断因果关系 此外因为 数据库不包含人群中发生的所有不良事件所以本研究无法计算特定不良事件的发生率 此外自发报告系统(如)可能会受到韦伯效应的影响即某一药物的不良事件报告在批准的前 年内趋于增加然后随着上市时间的延长而减少同时年龄和性别也会影响药物代谢和反应 而老年人和儿童由于生理上的差异可能更容易受到药物相互作用影响 但 数据库仍然是 继续用于上市后药品监测的重要工具也是自发报告系统最常用的药物警戒方法之一特别
11、适用于发现已上市药品的新的安全问题 本研究的局限性药物警戒允许对真实世界药物进行实时安全性评估其通过对大规模自发报告系统的分析提供了一个临床视角来描述现实世界肿瘤人群中新出现的药品安全信息 但本研究仍存在一定的局限性:首先在自愿提交的报告中部分人群来自患者存在潜在的报告不足实用药物与临床 年第 卷第 期 .现象其次 数据库得到的数据大部分来自欧美人群亚洲人群极少研究结果可能与我国实际情况有所差异最后在二次信号筛选时采用 的 下限值来评判无法告知临床实践中的真实风险仅表明 报告的风险增加而不是 发生的风险参考文献:.():./.:/././.:/./.()():.:.():.().():.:.():.:.():.():().():.():.():.:.():.:.():.():.秦琼任尧尧钟殿胜./抑制剂在非小细胞肺癌治疗中的研究进展.中国肺癌杂志():.:.():.():.():.:.():.()():.():.(本文编辑:张洋)实用药物与临床 年第 卷第 期 .