1、解螺旋陪伴医生科研成长 1 炎性微环境炎性微环境 本综述由解螺旋学员 大迟迟 负责整理（2017 年 12 月）由解螺旋学员 Ping 负责修订（2018 年 10 月）近年来有研究认为肿瘤相关性炎症是肿瘤的第 7 特征 1，在 19 世纪中叶，病理学家Virchow 观察到肿瘤组织中有炎性细胞存在，认为肿瘤可能源自慢性炎症。近年来，有流行病学证实，25%的肿瘤由炎症发展而来，二者之间具有相关性 2。反过来，炎性微环境通过介导复杂的通路，促进肿瘤的生长、侵袭和转移 3。起初人们认为免疫细胞的浸润是机体抗肿瘤反应的表现，但日益增多的研究表明，炎症微环境与肿瘤的相互作用是双向的、动态的，且兼具促瘤
2、和抑瘤的两面性，不仅是肿瘤发生发展的基础4，还严重影响临床治疗效果5。本文将简述几种构成炎性微环境的细胞对肿瘤的影响。1.1.巨噬细胞巨噬细胞 巨噬细胞本是人体免疫系统的重要组成部分，而炎性微环境浸润的 TAM 数量多、分布广，不仅促进癌细胞生长、转移、血管生成，还可引起免疫抑制。这种矛盾作用主要源于其功能的可塑性。以往的研究将 TAM 分为抑瘤的 M1 和促瘤的 M2 两种表型，两类细胞的含量或比值可作为预后因子。然而最近有研究表明 TAM 可同时具有 M1 和 M2 两种表型6，如根据其在肿瘤发展和转移中的具体作用，又可进一步分为 6 个表型，表面标志各不相同，并存在表型间转换问题7,8。
3、因此，TAM 不同表型的调控机制有待一步明确 9。炎症因子中的明星分子IL-6 可以促进肝细胞肿瘤中的 TAMs 招募 10，而 TLR7/8 加载的纳米颗粒可以通过促进 TAMs的极化，来加强肿瘤的免疫干预治疗 11。解螺旋 2.2.NKNK 细胞细胞 活化的 NK 细胞，分泌大量 IFN-，是人体抗肿瘤的第一道防线，研究表明炎性微环境中的 NK 细胞的含量具也有临床预后价值8。不过黑素瘤中的 NK 细胞表面高表达免疫调节蛋白 Tim-3（PD-1 和 CTLA-4 无统计学差异），在肿瘤进展过程中，表达 Tim-3 的 NK 细胞含量不断增加，细胞功能衰竭，而封闭 Tim-3 后可恢复 N
4、K 细胞的功能12。因此，免疫检验点分子对 NK 细胞功能操纵的临床应用价值值得深入研究。最新研究发现，恶性胸腔积液来源的 NK 细胞出现促血管生成表型 13。3.3.CD8CD8+T T 细胞细胞 解螺旋陪伴医生科研成长 2 CD8+T 细胞与肿瘤预后良好间的关系，无论在报道的数量上还是肿瘤的类型上都是最多的。并且其在原位瘤和转移瘤中同样具有预后价值，如结直肠癌、结直肠癌肝转移、结直肠癌肺转移的患者，CD8+T 含量与总生存期均成正比14。这说明即使是发生转移的肿瘤也难以逃脱 CD8+的免疫监视作用，因此，如何通过改变炎性微环境中 CD8+的免疫抑制状态，是免疫抑制剂疗法或其他免疫疗法成功的
5、关键。最新研究发现，消除 CD8+T 细胞会破坏很多物质的抗肿瘤活性，为免疫治疗提供了新的关注点 15。解螺旋 4.4.TregTreg Treg 是一群异质性的 T 淋巴细胞，大部分肿瘤（除胃癌和结直肠癌）FOXP3+Treg 细胞的浸润与预后不良密切相关。而肿瘤微环境中的炎症，在正常生理性 Treg 转变为对肿瘤有利的病理性 Treg，引起局部的免疫耐受和免疫抑制的过程中功不可没 16,17。Treg 具有极强的功能可塑性，因此靶向 Treg 的治疗策略，不仅可应用于癌症，在慢性心血管疾病、自身免疫病、移植排斥等领域同样有非常广阔的应用前景 18。5.5.树突状细胞（树突状细胞（DCDC）
6、DC 是目前发现的功能最强大的专职抗原递呈细胞，是目前免疫调节研究的焦点。在肿瘤炎性微环境中浸润着大量的 DC，微环境中的细胞因子、MDSC、TAM 等通过激活信号通路，抑制 DC 的分化与成熟，使其无法为 T 细胞提供第一信号及第二信号，无法有效地诱导机体产生特异性 T 细胞免疫应答，导致免疫逃逸发生，促进肿瘤的进程 19。除免疫细胞外，炎性微环境中的细胞因子也发挥着重要的调控作用。如 IFN-可诱导细胞因子信号转导抑制物 2（SOCS2）表达，封闭小鼠模型中的 SOCS2，不仅免疫系统可发现并抑制黑素瘤和胸腺癌的发生，还能提高免疫治疗的反应性，增强自身炎症20。TNF-alpha 诱导炎性
7、细胞因子释放，引起干细胞分化为内皮细胞，促进肿瘤血管生成；诱导上皮细胞向间充质细胞转变（EMT），促进肿瘤的转移 21。综上所述，炎症及炎性微环境的各种组分在抗肿瘤免疫中均具有双重作用，希望今后随着免疫机制研究的不断深入，能够充分利用这把“双刃剑”，研发出更多临床有效的癌症治疗方法。解螺旋 参考文献参考文献 1.Colotta F,Allavena P,Sica A,Garlanda C,Mantovani A.Cancer-related inflammation,the seventh hallmark of cancer:links to genetic instability.Carc
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