1、第42 卷第4期2023年8 月文章编号：2 0 95-7 38 6（2 0 2 3)0 4-0 0 39-0 8DOI:10.3969/j.issn.2095-7386.2023.04.006武汉轻工大学学报Journal ofWuhanPolytechnicUniversityVol.42 No.4Aug.2023基于脂质组学探究代谢综合征小鼠的饮食干预陈洪彪，董鑫洁,陈炜敏，王琦（武汉轻工大学生命科学与技术学院，武汉430 0 2 3；武汉轻工大学生物数据知识智能技术融合中心，武汉430 0 2 3）摘要：代谢综合征(MetS)的发病率正在增加，鲶鱼磷脂对降低MetS 风险具有显著效果。
2、采用拟靶向脂质组学分析了MetS小鼠结肠内容物中的脂质。通过建立代谢综合征模型将小鼠分为高脂和磷脂组进行不同的饮食干预、生化测量和脂质组学分析。在代谢方面发现6 种差异代谢物，包括2 种游离脂肪酸(FAs）、1种异丙醇脂类（PRs）、1种磷脂酰胆碱（GPs)和2种三酰甘油（TGs)，可能是关键差异代谢物，2 条代谢途径明显受到影响，分别是甘油脂代谢和甘油磷脂代谢；在机制方面，发现鲶鱼磷脂干预可以增加磷脂酰胆碱（PC)（34：4)、亚油酸（L O A）（18:2)和二十碳五烯酸（EPA)（2 0:5），同时减少花生四烯酸的产生（5一isoPGF2VI)，导致小鼠血脂、血糖、炎症因子和肾区脂肪的显
3、著降低，有效缓解代谢综合征。关键词：代谢综合征；鲶鱼磷脂；拟靶向脂质组学；结肠内容物中图分类号：TP391.9Lipidomics analysis of colon contents in metabolic syndromemice with phospholipids of silver carp interventionCHEN Hongbiao,DONG Xinjie,CHEN Weimin,WANG Qi(School of Life Science and Technology,Wuhan Polytechnic University,Wuhan 430023,China;Bio
4、dataKnowledge Intelligence Technology Fusion Center,Wuhan Polytechnic University,Wuhan 430023,China)Abstract:The incidence of metabolic syndrome(MetS)is increasing,and catfish phospholipids have a sig-nificant effect on reducing the risk of MetS.In this study,colonic contents lipids of MetS mice wer
5、e ana-lyzed using pseudo-targeted lipidomics.By establishing a metabolic syndrome model,mice were divided in-to high-fat and phospholipid groups with different diets,and biochemical measurements and lipidomic a-nalysis were performed after the experiment.In terms of metabolism,6 differential metabol
6、ites,including 2free fatty acids(FAs),1 isopropanolipid(PRs),1 phosphatidylcholine(GPs)and 2 triglycerides(TGs),may be the key differential metabolites and 2 metabolic pathways were significantly affected,namely glycer-olipid metabolism and glycerophospholipid metabolism,and in terms of mechanism,ca
7、tfish phospholipid in-tervention was found to increase phosphatidylcholine(PC)(34:4),linoleic acid(LOA)(18:2)and eicosa-pentaenoic acid(EPA)(20:5),while decreasing the production of arachidonic acid(5-iso PGF2VI),re-收稿日期：2 0 2 3-0 7-0 7.作者简介：陈洪彪（1996-），男，硕士研究生，E-mail：b _ j 190 415 16 3.c o m.通信作者：王琦
8、（198 1-），男，副教授，博士，E-mail：450 6 1491 q q.c o m基金项目：湖北省自然科学基金项目（2 0 18 YFD0901103).文献标识码：A40sulting in significant reductions in blood lipids,blood glucose,inflammatory factors and perirenal lipids inmice,effectively alleviating the metabolic syndrome.Key words:metabolic syndrome;phospholipids;pseudot
9、argeted lipidomics;silver carp1引言代谢综合征是一组具有肥胖、高血糖(糖尿病或糖代谢障碍)、血脂异常(高三酰甘油血症和/或低高密度脂蛋白胆固醇)和高血压的临床综合征，严重影响身体健康，它是代谢中相关的风险因素的组合。脂质在生物膜中占有重要比例，并通过各种结构和功能活动在细胞内保持细胞稳态，包括能量转化、物质运输、信号识别和传导以及细胞生长、分化和凋亡等1。此外,异常脂质代谢与许多疾病有关，例如动脉粥样硬化、糖尿病、肥胖症、阿尔茨海默病和肿瘤发生等等2 。鉴于代谢综合征在全球范围内的不断增加，通过脂质变化早期识别患者风险并预测患者对治疗的反应尤为重要3.4。为了满足
10、这个需求，脂质组学已被应用于识别脂质代谢及介导信号通路，,旨在为干预这些疾病的路径寻找途径5。鲶鱼(Hypophthalmichthys molitrix,HM)是四种内养鱼类之一，在快速生长率、低喂养需求、高营养价值和低价格方面都占有优势6 。研究表明，HM大脑中的脂质主要是鱼磷脂，富含多不饱和脂肪酸(PUFAs)7,并对心血管疾病、糖尿病、炎症性疾病、癌症、抑郁症和类风湿性关节炎患者有益8 ，但如何调节脂质干预代谢综合征的机制仍需探讨。结肠内容物富含脂质，脂质组成对肠道健康起着重要作用9.10 。脂质组学技术可用于深度探索结肠内容物中脂质化合物的组成和变化，为了解肠道生理和病理机制提供重要
11、基础，并为阐明小鼠结肠内容物脂质谱变化的饮食干预改变机制提供线索，从而可能为代谢综合征的治疗开拓新方向11。2木材料与方法2.1材料高效液相色谱级乙腈（ACN)、甲醇、异丙醇和叔丁基甲醚（MTBE)来自默克公司（德国达姆施塔特),高效液相色谱级甲酸则购自 Sigma一Aldrich。二氯甲烷和甲酸铵购自Fisher。超纯水是用Milli一Q系统（Millipore,Billerica，M A）制备的。脂质标准包括Cer(d18:1/4:0）、PC(13:0/13:0)和12:0Lyso PC 均购自 Sigma一Aldrich或Avanti PolarLipids(Alabaster,AL)。
12、武汉轻工大学学报2.2仪器自动生化分析仪（OlympusAU640，日本），LC一30 AD超高相液相色谱仪（日本岛津公司），TripleTOF6600质谱仪（美国AB sciex公司），ACCU一CHEK血糖仪(罗氏诊断（上海)有限公司),电子天平（Radwag）,PF一7 K迷你离心机（湖南平凡科技有限公司），MR一2 3i型高速冷冻离心机（Jouan法国公司），采血针（三诺生物传感股份有限公司），酶联免疫检测仪（瑞士Tecan集团公司），超低温冰箱（T h e r m o），小鼠固定器（中科生命科技股份有限公司），YRE一30 1旋转蒸发器（巩义市予华仪器有限责任公司）,SHZ一8 2
13、水浴恒温振荡器（常州市国旺仪器制造有限公司）。2.3动物实验动物实验的进行符合中华人民共和国政府的指导方针，并得到中国海洋大学伦理委员会的批准。30只无病原体（SPF）级C57BL/6J雄性小鼠，约4周龄，购自中国三峡大学实验动物中心（许可证：SCXK(湖北)2 0 17-0 0 12，批准号：SPX2020101401。所有动物都能自由获得水和食物，并被安置在相对湿度为50 士10%、温度为2 3士2 的房间里。适应一周后,将小鼠随机分为两组：低脂组(LF)由10 只小鼠组成,高脂组(HF)由2 0 只小鼠组成。LF组的小鼠被喂以低脂肪饮食，而HF组的小鼠被喂以高脂肪饮食。实验期间，每周记录
14、小鼠的体重和食物摄人量12 。建立代谢综合征模型后13,将 HF组的小鼠随机分为三个组：HF组（n=10）、4%鲢鱼(HM4)组(n=5)和2%鲢鱼(HM2)组（n=5)。H F组继续高脂肪饮食，而HM4组接受含有4%鲢鱼磷脂的高脂肪饮食,HM2组接受含有2%鲢鱼磷脂的高脂肪饮食。14周后，在最后一次喂食后，所有小鼠禁食不饮水。同一天，从所有小鼠的眼窝中收集血液,收集血清用于临床血液生化测量。从每组中随机选取三个样本，在冰上解冻其结肠内容物，然后用1 mL由甲醇、MTBE和内部标准混合物组成的混合物与一个钢球进行均质。移除钢球后，将混合物涡旋15min。接着，向该混合物中加人2 0 0 L，并
15、涡旋1min。然后在4下以140 0 0 g离心10 min，浓缩30 0 L上清液并使用200L流动相B进行溶解,之后在一8 0 下保存。2023年4期最后，将溶解液放入一个样品瓶中，通过UPLC一QTRAP一MS/MS(超高效液相色谱三重四极杆一线性离子阱串联质谱)进行分析。2.4UPLC条件和方法利用UPLC一QTRAP一MS/MS方法进行拟靶向脂质组分析14。将2 L的脂质提取物注人Thermo AccucoreTM C30 柱(10 0 mm X 2.1 mm IDX2.6m)，该柱保持在45。流动相以0.35mL/min的速度递增，包括10 mM甲酸铵和0.1%甲酸的乙腈/水（6：
16、4，体积比）作为水相成分（A），以及乙/异丙醇（1：9，体积比）作为有机成分（B）。梯度从2 0%的B开始，4min后达到6 0%的B,然后在10 min内从6 0%缓慢梯度到9 0%的B,然后用90%的B进行等度分离15min。此后，流动相B在15.5min时增加到9 5%，再保持2 min，然后从17.3min到2 0 min恢复到2 0%B。然后将流出物导入电喷雾电离(ESI)一QTRAP一MS系统。对于 MS 分析,Q一Trap 4500 LC-MS/MS 系统用于基于UPLC/QQQMS的拟靶向脂质组学分析，使用三重四极杆(QQQ)和线性离子阱(LIT)正负离子模式。ESI(涡轮离子
17、喷雾源）由Analyst1.6.3软件(SCIEX)控制。ESI离子源的操作参数如下：涡轮喷雾作为离子源；源温度保持在50 0；离子喷雾电压（IS)设置为正模式550 0 V，负模式450 0 V；离子源气体1(GS1）、气体2(GS2)和幕气（CUR)分别设置为45psi、55p s i和35psi。在QQQ和LIT模式下,分别用10 mol/L和10 0 mol/L的聚丙二醇溶液进行仪器调谐和质量校准。对单个多反应监测(MRM)转换的解聚电位(DP)和碰撞能量(CE)进行了优化以获得对脂质标准混合物的最高响应。根据每个时期内洗脱的代谢物，对一组特定的MRM转换进行监测。为了确保分析系统的性
18、能稳定，通过混合所有的样品来制备汇集的质量控制（QC)样品。2.5统计方法2.5.1数据处理基于内部针对标准MetWare数据库（MWDB)，利用已识别物质的保留时间（RT）、前体离子对信息和次级光谱数据进行定性分析。代谢物的鉴定和定量采用QQQ一MRM一MS完成，分别隔离每个物质的特定离子，并由检测器确定其各自的每秒计数(CPS,信号强度）。对来自不同样品的串联质谱数据进行分析，并使用MultiQuant软件集成和校正所有代谢物的萃取离子色谱峰下面积。数据处理使用陈洪彪，董鑫洁，陈炜敏，等：基于脂质组学探究代谢综合征小鼠的饮食干预2.5.2多元分析和富集分析采用定性OPLS（正交偏最小二乘法
19、）（Y=class)。在VIP（变量在投影中的重要性)1且ILog2FCl（折叠变化)1的前提下,通过P0.05的条件筛选出不同组之间显著调节的代谢物，并以火山图的显示展现15-16 为了直观地看到受代谢物影响的代谢途径，进行了代谢组学途径分析，通过富集分析和基于京都基因和基因组百科全书（KEGG)的途径分析(https:/www.kegg.jp/)确定了显著相关的路径。2.5.3统计分析对于差异脂质代谢物，数据以均值土标准差表示。使用IBMSPSSStatistics21.0执行统计分析。通过Kolmogorov一Smirnoff检验检查变量分布的正态性。使用ANOVA（单因素方差分析)并进
20、行Benjamini一Hochberg 多重检验校正，分析 LF、H F和HM组之间的脂质代谢物差异。P0.05的值被定义为具有统计学意义。3结果3.1生化结果开始时,LF组和HF组的体重没有差异，6 周后,HF组的小鼠体重明显比LF组增加,说明发生了肥胖,空腹血糖(FBG)水平也明显高于LF组,显示血糖异常,通过以上结果结果判断HF组的小鼠有代谢综合征症状（表1)。表1高脂组和对照组小鼠生长指标及空腹血糖水平Table 1Growth indexes and fasting blood glucoselevels of mice in high-fat and control groups指
21、标HF摄入量/(g/d)4.20.25能量摄入/(kcal/d)16.20.97初始体重/g16.40.10体重增长量/g1.50.55空腹血糖/(mmol/L)4.20.10代谢综合征模型建立后，通过14周的饲养，HF组的小鼠体重增加明显高于正常对照组，而HM组的小鼠体重较 HF 组明显下降17 。HM 组的血清天冬氨酸氨基转移酶（AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、空腹血糖、血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白(LDL-C)水平明显高于LF组，而对于磷脂组，各生化指标和炎症因子的水平明显高于LF 组。炎症因子(单核细胞收缩蛋白-1(MCP-1),41Analyst1.6.
22、3软件完成。LF3.00.1214.60.5616.60.104.50.497.80.3642白细胞介素 6（IL-6）,肿瘤坏死因子（T NF-)在磷TG2.0a1.5-7u/6d1.0-0.5-0.0-HF HM2 LF HM4武汉轻工大学学报脂组中相较于HF组明显减少(图1)。TCa6b4/owwd2-02023年ASTALTbcbcHFHM2 LF HM415010050-0HF HM2 LF HM460-b40-7In20-0HF HM2 LF HM4adFBG10-a8-/Ioww6-42-0HF HM2 LF HM43.2质控样品的结果根据总离子色谱图（TIC)中一致的RT和峰强
23、度，代谢物的TIC高度重叠，表明质控样品具有较好的代谢稳定性和可靠的质量，同时也表明质谱仪在不同时间检测同一样品时具有较好的信号稳定性。仪器的高稳定性为数据的重现性和可靠性提供了重要保障。3.3小鼠肠道内容物代谢情况的多变量统计分析LF组和HF组小鼠肠道内容物的代谢物明显分离，说明两组的代谢物存在差异。3.4差异性代谢物的筛选和界定与LF相比,HF、H M 2 和HM4的代谢物有明显变化。共有2 59种脂类（2 47 种下调，12 种上调）在LF和HF组中显著表达。在HM2和HF组中，136种脂质显著表达（58 种下调，7 8 种上调），而在HM4和HF组中，133种脂质显著表达（34种下调，
24、99 种上调)。这些代谢物被发现富集在KEGG的代谢途径中。根据富集的代谢物的P值和数量，确定了11MCP-12507a200-bdIL-66007ad400-150-7w/6d200-50-0HF HM2 LF HM4HF HM2 LF HM4同一图中不同字母代表本组与其他组的显著性差异(P0.05)图1各组小鼠生化指标Fig.1 Biochemical indices of mice in each group条重要的代谢途径。这些途径在调节脂肪分解、胆固醇代谢、鞘脂代谢和信号传递、维生素的消化和吸收、胰岛素抵抗、坏死性细胞凋亡、产热、甘油脂代谢和脂肪消化吸收等方面起着关键作用。MetS的
25、发生、发展和抑制有可能与这些途径有关（图2）。最后，根据P0.05，筛选出14个差异性代谢物。如图3a所示,磷脂的干预导致小鼠结肠中5一异型PGF2VI和辅酶Q9的含量减少，而其余的代谢物显示出增加。14种已确定的代谢物主要影响甘油脂代谢和甘油磷脂代谢的途径（图3b）。这些途径表明,1一酰基甘油、1,2 一二酰基一sn一甘油(DG)和三酰基甘油(TG)能够相互合成并最终转化为脂肪酸。具体来说，这两条途径与磷脂酸、DG和磷脂酰胆碱(PC)的互动密切相关。DG有能力同时诱导1一酰基甘油、TG、PC 和脂肪酸(FFA)的变化,这些都可以由磷脂酸合成。相反，PC通过转化为磷脂酸参与甘油脂的代谢,从而影
26、响DG的代谢。增加PC的水平应该导致DG和TG合成的减少,最终导致脂肪酸积累的减少。然而,在HM组中,DGTNF-800-d600-7u/6d400-200-0HF HM2 LF HM4d4期和TG都被上调了。在HM磷脂干预后,结肠内容物中TG的增加可能是由于肝脏释放了富含TG的Ubiquinone and other terpenoid-quinone biosynthesisThermogenesisSystemic lupus erythematosusRegulation of lipolysis in adipocytesPhosphatidylinositol signaling
27、syslem-PancreaticcancerOxidative phosphorylationMetabolic pathwaysLong-term depression-InsulinresistanceInositol phosphatemetabolismGnRH signaling pathwayGlycine,serine and threonine metabolismGlycerolipidmetabolism-FcgammaR-mediated phagocytosisFat digestion andabsorptionCholesterolmetabolismcAMP s
28、ignaling pathwayAmoebiasis陈洪彪，董鑫洁，陈炜敏，等：基于脂质组学探究代谢综合征小鼠的饮食干预VitamindigestionandabsorptionPvalue1.000.750.500.250.00number501001500.60.743脂蛋白。然而,这背后的确切原因还有待进一步探索和阐明18 。Statistics of KEGG Enrichment0.8Richfactor0.91.0HM2-HFUbiquinone and other terpenoid-quinone biosynthesisThermogenesisSphingolipid si
29、gnaling patiwaySphingolipid metabolism Rheurmatoid arhisRenin secretion-Regulation of lipolysis in adipocytesoxidative phosphorylationNecroptosisMelabolic pathways insulinresistanceHuman papllomavirus intectionHuman cytonegalovirus infectionGlycerolipid metabolismFat digestion and absorplioncholeste
30、rolmetabolismC-type lectin receptor signaling pathwayAsthma-Afican trypanosomiasisHM4-HFVitamin digestion and absorptionUbiquinone and other terpenoid-quinone biosynthesis-TuberculosisThermogenesisSphingolipid signaling pathwaySphingolipid metabolismSalmonlla infectionRegulationof lipolysis in adipo
31、cytesPhosphatidylinositol signaling systemOxidative phosphorylationNecroptosis-Metabolic pathwaysLongevity regulating pathway-wormLong-termdepressionInsulinresistanceInositol phosphate metabolismGlycerolipidmetabolismFat digestion and absorption-Cholesterol metabolismAsthma在KEGG富集图中，轴是每个途径对应的富集因子，y轴
32、是途径名称。点的颜色代表P值，越红的点表示富集程度越明显。圆点的大小表示富集的差异代谢物的数量。图2 高脂组和其他组之间的代谢通路富集情况Fig.2 Enrichment of metabolic pathways between the high-fat group and the other groupsStatisticsofKEGGEnrichmentVitamindigestion andabsorption0.4StatisticsofKEGGEnrichment0.40.8RichfactorPvalue1.000.750.500.250.00number2550751000.6
33、0.8Richfactor0.61.0Pvalue1.000.750.500.250.00number2550751001.044武汉轻工大学学报a230.2202102023年LFHM2HFabHM420/20PGF2V-isoC(16:1/18:Coenzy0/114:0bTriacylglycerol biosynthesisglycerolipidmetabolismGlycerolipidsn-Glycerol 3-phosphatemetabolism(diorGlycerophospholipidmetabolism80.000.02Acy-CoA1-Acyl-sn-glycer
34、ol3-phosphateGlycerol1-AcyligtycorolAcylglycerol degradationFattyacidcholineCholine phosphate0.040.06PathvaylmpactPhosphatidate1,2-Diacy-sn-glycerolTrlacyiglycorolCDP-choline0.080.10PhosphatidyicholineglycerophospholipidmetabolismPhosphatidylcholine(PC)biosynthesisa：差异代谢物，14种不同代谢物的含量，数据以SD士平均值表示，同一脂
35、质中不同字母表示组间的显著差异；b：作用机制图3差异代谢物和作用机制Fig.3 Differential metabolites and mechanisms of action脂肪沉积，减少脂肪组织的慢性炎症，促进胰岛素信号通路的传导，最终有助于防止胰岛素抵抗2 2 。4讨论另一方面，omega一3(n一3)PUFA作为促分析与以前报道的结果相比，发现有六种不同的脂质和抗炎症介质的前体，在正常生理和病理状态下发对MetS有潜在的影响：FFA（18:2）、FFA（2 0:5）、辅挥重要作用，它已被证明可以降低血浆TG水平，抑酶Q9、PC(16:1/18:3)、T G(18:1/18:1/18:
36、2)和制动脉粥样硬化过程，缓解抑郁症，减轻胰岛素抵TG(18:2/18:2)19)。鉴于PC(34:0/1/2)在以前的抗，并改善葡萄糖代谢2 3-2 41。亚油酸(LOA，18:2研究中已被确定为MetS生物标志物，应特别关注作为一种必需脂肪酸，表现出抗炎、减少痤疮和保持PC(16:1/18:3）。PC 是一种重要的胆汁成分，作为水分的特性;此外,它通过提高脂蛋白脂肪酶(LPL)所有生物膜的重要组成部分，在细胞分化、增殖和再和生脂酶的活性,明显减少脂肪堆积2 5。EPA(20:5)生过程中发挥着重要作用。研究表明，作为2 型糖及其代谢物已被证明可通过调节各种生物信号通路尿病的重要生物标志物,
37、MetS 患者的血浆 PC水平显来减轻炎症；它还通过激活成纤维细胞生长因子著下降,进一步强调了 PC的代谢途径与 MetS之间21(FGF21)来改善肥胖症,这是代谢和能量平衡的的密切联系2 0.2 1。已经发现它有多种有益的作用，一个关键调节器2 6 。此外,5一isoPGF2VI属于二包括延迟细胞衰老，诱导脂肪细胞死亡以减少局部十烷烃家族中的一种前列腺素，最近也有报道2 6 ，4期它可能调节炎症因子的分泌，从而改善炎症。辅酶Q是线粒体呼吸链的重要组成部分，也分布在细胞膜之间，对脂质过氧化提供直接保护，并通过其他抗氧化剂(如抗坏血酸和一生育酚)的再生提供间接保护2 7 。发现辅酶Q9在HM组
38、中明显下调，然而,这是否是由于HM磷脂导致脂质过氧化和损害细胞的抗氧化能力需要进一步验证。很少有研究采用广泛的靶向脂质组学技术来评估代谢综合征小鼠的肠道内容物的代谢变化。相反，大多数研究都使用靶向脂质组学来阐明血浆或尿液中的代谢变化,在这项研究中,利用脂质组学对小鼠肠道内容物进行了广泛的靶向脂质组学分析，以探索高脂饮食诱发MetS的病理机制,以及磷脂改善小鼠代谢综合征的机制。总之,HM磷脂主要通过甘油脂代谢和甘油磷脂代谢的途径调节结肠内容物中的脂质，机制如图4所示。通过增加PC(34:4）、L O A（18:2)和EPA（2 0:5）含量，同时减少5一isoPGF2VI含量，小鼠的血脂、血糖、
39、炎症因子和肾周脂肪都有所下降,因此,由代谢紊乱引起的糖尿病和高脂血症的症状得到了缓解。High-fat dietPhospholipidsPC(34:4)1LOA(18:2)TGEPA(20:5)TTC5-iso PGF2VILDL-C1HDL-C 1ObesityMetabolicsyndromeInflammation图 4HM磷脂改善 MetS的机制Fig.4Mechanisms by which HM phospholipidsimprove MetS参考文献：1 Fahy E,Subramaniam S,Brown H A,et al.Acomprehensive classific
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