1、:./.论著继发性胶质母细胞瘤的预后影响因素研究陈雪邓岚翁诗蒙仲丽芸【摘要】目的 探讨影响继发性胶质母细胞瘤()患者生存结局的临床预后因素 方法回顾性分析首都医科大学附属北京天坛医院 年 月 年 月收治的 例 患者的临床资料 临床特征和生存结果均从住院记录和随访记录中获得 应用单因素及多因素 回归和 生存分析明确影响 患者的独立预后因素 结果所有纳入患者的中位总生存期()为 天 肿瘤全切(.)定期复查时诊断为无新发症状(.)较高的术后(.)都是有利于 的独立预后因素 肿瘤全切是无新发症状 患者(.)和因新发神经功能障碍而诊断的 患者(.)的有利预后因素 此外术后 评分不降低对于因新发神经功能障
2、碍而诊断的 患者(.)和因新发癫痫而诊断的 患者(.)的有利预后因素 结论 对于 患者来说肿瘤全切除、较高的术后 评分、诊断时无新发症状是 的有利预后因素【关键词】继发性胶质母细胞瘤 临床特征 生存分析【中图分类号】.【文献标志码】【文章编号】().:().().(.)()(.)(.).(.)(.)(.).:基金项目:中国医学科学院脑肿瘤精准诊疗与转化医学创新单位()作者单位:北京首都医科大学附属北京天坛医院神经外科肿瘤五病区(陈雪邓岚仲丽芸)北京市神经外科研究所(翁诗蒙)通信作者:仲丽芸 .与原发胶质母细胞瘤()相 比 继 发 性 胶 质 母 细 胞 瘤()对年轻患者影响更大 其往往是从较低
3、级别胶质瘤(级)恶化而来 虽然通过组织病理学很难区分 和但是 与 相比具有不同的流行病学特征和遗传谱 此外 比 具有更好的预后 这一事实表明 是两者中恶性程度较低的可以推断这两种类型 是不同的因此探究 的治疗策略是非常重要的手术 切 除 仍 然 是 复 发 性 胶 质 母 细 胞 瘤()的首选治疗方法 大量研究表明 肿瘤全切除()与 术 前、术 后 卡 氏 评 分()是 患者延长总生存期()和无进展生存期的有利因素 然而关于 患者预后因素分析的研究较为有限 先前对 的研究表明次全切除()、术后 评分差和没有辅助治疗是患者生存风险因素然而由于样本量小和该研究中使用的统计方法不充分(仅为单变量分析
4、)因此该研究的发现不具备结论性 为此本研究回顾性分析首都医科大学附属北京天坛医院 年 月 年 月收治的 例 患者的临床资料并通过回顾更多数量的来自中国胶质瘤基因组图谱数据库()的患者分析其影响 患者 的临床预后因素 资料与方法.一般资料 共纳入 例 患者其中男 例女 例年龄 岁平均年龄.岁为避免不同手术次数的影响本研究仅招募了接受第二次肿瘤切除的患者 纳入标准:()肿瘤切除时年龄 岁()第一次切除为原发低级别胶质瘤且第二次切除病理诊断为()拥有完整可用的临床、术后治疗和随访信息 排除标准:()失随访或拒绝随访患者()第二次手术前进行活检者 本研究是按照道德标准和赫尔辛基宣言以及国家和国际准则进
5、行的并已获得首都医科大学附属北京天坛医院医学伦理审查委员会的批准.数据收集从住院和随访记录中整理了患者临床特征包括一般信息(年龄、性别等)、第一次和第二次组织病理学诊断、异柠檬酸脱氢酶()状态、第二次肿瘤的切除范围()、症状发作、术前癫痫情况、术前神经状态、术前和术后 评分以及术前术后 评分差值为了研究各种新发症状患者的不同预后将所有患者分为以下四个亚组:()因新发癫痫就诊而诊断为 的患者(组)()因新出现神经功能障碍就诊而诊断为 的患者(组)神经功能障碍包括瘫痪、失语和认知功能障碍等()因新出现其他症状就诊而诊断为 的患者(组)其他症状包括:头痛和/或呕吐()规律复查时根据复查的增强 诊断为
6、 的患者(组)该类患者无任何新发症状但可伴有第一次手术后遗留症状.随访 根据第二次手术记录时间术后每隔 个月对患者或患者家属进行一次电话或微信随访询问患者的生存情况、生活质量及肿瘤复发情况等问题 当明确得知患者去世后停止随访 最后一次随访时间到 年 月 日截止 患者的 为患者去世时间患者初次手术治疗时间 术前 根据病历信息获得由神经外科医生评价术后 根据第二次手术后 个月(即第一次)随访的内容由工作时间超过 年的神经外科医生进行评估 的评估由具有超过 年胶质瘤诊断经验的放射科医师根据术前和术后增强 评估 这些患者分别在术前 周和术后 内扫描术前和术后 和 分别定义为 大于 和介于 .统计学分析
7、本研究使用(.版)和 ()进行统计分析 两组之间的非参数比较采用 检验 两组之间的分类比较根据样本量和理论频数使用 检验或 确切概率法 对数秩检验用于评估 分析后组间的生存差异 以 .被认为差异具有统计学意义 结 果.患者临床特征 共 例患者被纳入本研究其中 岁以下 例(.)岁以上 例(.)中位随访时间为 ()至最终随访日期 例患者死亡(.)例患 者 存 活(.)此 外 患 者 例(.)患者 例(.)此外组 患者 例(.)组 患者 例(.)组 患者 例(.)组 患者 例(.)见临床神经外科杂志 年第 卷第 期图、表 根据 版的标准患者的原发组织病理学包括星形细胞瘤(/.)、间变性星形细胞瘤(/
8、.)、少突胶质细胞瘤(/.)和 间 变 性 少 突 细 胞 瘤(/.)例 低 级 别 胶 质 瘤 患 者(/.)的详细病理未知患者术前 评分为 ()共 例()共 例、()共 例 共 例 同样术后 评分为()共 例、()共 例、()共 例、()共 例、()共 例原发性胶质瘤治疗时有 例(.)患者的分子病理含有 突变 各亚组 突变患者数分别为(组)、(组)、(组)、(组)组包括在随访期间基于 对比增强 诊断为 后没有任何新出现症状的患者 组包括诊断为 后新发癫痫发作的患者 组包括在诊断为 后出现新功能障碍的患者例如瘫痪、失语或认知功能障碍 组包括在诊断为 时出现其他新出现症状的患者例如头痛和/或呕
9、吐图 患者在不同亚组中的分布.全部患者中的 预后因素分析 所有患者中位 为 平均 为 单因素 回归分析显示男性(.)(.)随访时无新发症状的诊断(.)术前 评分高(.)、术后 评分高(.)和 患者的 突变(.)是有利于 患者 的预后因素(表)表 患者人口分布和临床特征信息特征人数()性别男性()女性()年龄平均年龄 (岁).岁()岁()切除程度全切除()部分切除()病理诊断(第一次手术)星形细胞瘤()间变性星形细胞瘤()少突细胞瘤()间变性少突细胞瘤()较低级别但未知的详细病理()病理诊断(第二次手术)(包括少突胶质细胞瘤)()()新发神经功能障碍无()有()新发癫痫癫痫发作()无癫痫发作()
10、诊断状态没有其他新症状()有其他新症状()术前 评分(第二次手术)()()()()()()()术后 评分(第二次手术)()()()()()()()()()()注:为卡诺夫斯基体能状态 为胶质母细胞瘤 为胶质母细胞瘤伴少突胶质细胞瘤成分此外多因素 回归分析显示(.)患者无新发症状(.)和术后高 评分(.)是 独立且有利的预后因素.亚组中的 预后因素分析为探讨新出现的症状对 的影响该研究根据患者在 诊断时的新症状将所有招募的患者分为四个亚组(表)使用单变量 回归分析本研究发现 是组 患者唯一的有利预后因素(.)此外术后 评分不变或增加是组 患者唯一的有利 .预后因素(.)此外 对于组 患者 (.)
11、术后 评分高(.)以及术后 评分不变或增加(.)都是有利的预后因素 多因素 回归分析后(.)对组 是有利的独立预后因素术后 评分不降低(.)对组 是有利的独立预后因素(.)和术后 评分不变或增加(.)对组 患者是有利的独立预后因素 此外没有临床特征对组 患者的 有影响.具有不同新症状患者的 结果 使用 分析后发现独立因素 和随访无新发症状的诊断可以区分 患者的(图其他因素的 结果显示在补充图)根据 诊断后的各种新出现的症状将患者进一步细分为四个亚组 使用 分析显示了这四个亚组中的不同 组 患者的 明显优于组 和组 患者(图)组、组 和 组 具有相似的结果 然而组 和组 之间的 没有显著差异 此
12、外组 和 组 之间的 没有显著差异表 全部 患者继发性 的单变量和多变量分析单因素分析(.)值多因素分析(.)值性别(男性).(.).(.).年龄.(.).切除程度().(.).(.).没有新发症状的 患者.(.).(.).术前 评分(较高的 分数).(.).(.).术后 评分(较高的 分数).(.).(.).未降低的术后 评分.(.).患者的 状态(突变).(.).(.).注:为风险比表 组 患者继发性 的单变量和多变量分析单因素分析(.)值多因素分析(.)值年龄.(.).切除程度().(.).(.).术前 评分(较高的 分数).(.).术后 评分(较高的 分数).(.).未降低的术后 评分
13、.(.).患者的 状态(突变).(.).注:组患者在定期复查时根据 对比增强 诊断为 时没有任何新出现的症状表 组 患者继发性 的单变量和多变量分析单因素分析(.)值多因素分析(.)值年龄.(.).切除程度().(.).术前 评分(较高的 分数).(.).术后 评分(较高的 分数).(.).未降低的术后 评分.(.).(.).患者的 状态(突变).(.).注:组有新发癫痫的 患者临床神经外科杂志 年第 卷第 期表 组 患者继发性 的单变量和多变量分析单因素分析(.)值多因素分析(.)值年龄.(.).切除程度().(.).(.).术前 评分(较高的 分数).(.).术后 评分(较高的 分数).(
14、.).(.).未降低的术后 评分.(.).(.).患者的 状态(突变).(.).注:组患有新功能障碍的 患者例如瘫痪、失语、认知功能缺陷表 组 患者继发性 的单变量和多变量分析单因素分析(.)值多因素分析(.)值年龄.(.).切除程度().(.).术前 评分(较高的 分数).(.).术后 评分(较高的 分数).(.).未降低的术后 评分.(.).患者的 状态(突变).(.).注:组有新的其他症状出现的 患者例如头痛和/或呕吐:不同切除程度的 患者的不同 结果:患者的不同 结果取决于 是否被诊断为没有新出现的症状图 患者 的不同独立预后因素的 生存曲线分析 组包括诊断为 后新发癫痫发作的患者 组
15、包括在随访期间基于 对比增强磁共振成像诊断为 后没有任何新出现症状的患者 组包括在诊断为 后出现新功能障碍的患者例如瘫痪、失语或认知功能障碍 组包括在诊断为 时出现其他新出现症状的患者例如头痛和/或呕吐图 不同亚组的 生存曲线分析 讨 论本研究发现、诊断时无新发症状和术后 评分高是所有 患者 的独立且有利的预后因素 此外发现其他特定的临床特征对指导 患者的肿瘤切除具有指导价值 对于改善 患者的 至关重要先前的一项研究证实再次手术对 患者的预后有益 多项研究结果表明 尤其是第二次手术 是 患 者 的 独 立 有 利 预 后 因素 然而关于 和 之间关系的研究在 患者中是有限的 本研究的结果表明
16、也是改善 患者 的独立因素 这一发现有助于确认先前的结论 因为目前的结果是通过多变量 回归分析生成的这使被评估预后因素具备独立性 评分在 患者治疗中的影响研究结果与之前关于 的研究结果一致 术后 评分高是 患者 的独立预后因素而术前 评分则不是 毫无疑问生活质量下降会导致极差的生存结果 大多数研究表明术前 评分 是 患者 的有利因素 然而这一结果与 研究中的结果不同 本研究认为这是因为所有患者术前 评分均 因 .此术前 对本研究的生存结果没有影响规律复查时根据影像学诊断的患者类似于原发胶质瘤患者中的偶发胶质瘤患者 即患者被诊断为胶质瘤时没有新发任何症状 本研究结果表明没有新出现的症状有利于 患
17、者 的延长 这些发现与之前关注原发性偶发低级别胶质瘤的 的研究结果一致 偶发性胶质瘤的良好预后是由于这些肿瘤总是很小且易于完全切除 没有新出现症状的 也意味着复发的胶质瘤是在原始位置复发并且没有侵入其他功能性皮质或皮质下结构 因此这些肿瘤也很容易完全切除 此外术后 评分对组 中 患者的 没有影响 因此即使手术会降低其术后 也建议对这些患者进行 同样这一发现表明低级别胶质瘤患者需要定期随访 若发现肿瘤复发应及时再次手术胶质瘤相关癫痫病史是胶质瘤患者 的有利预后因素 本研究的结果表明 患者中出现新发癫痫的患者的 显著延长 这一结果与之前的发现一致即癫痫发作是低级别胶质瘤中 的独立且有利的预后因素
18、此外这一结果与 研究中的结果相似 本研究认为存在两个可以解释这些结果的假设 首先由于 起源于低级别胶质瘤因此 的一些临床和流行病学特征可能遗传自低级别胶质瘤 其次新的癫痫发作可能与白质纤维的完整性有关因此表明肿瘤浸润白质的能力降低 神经元放电可以延伸到皮层下结构(例如丘脑和基底神经节)和通过白质诱发癫痫发作 当白质纤维未被破坏时癫痫放电通路得以保留 因此可以推断诱发癫痫 发 作 的 的 侵 袭 性 比 不 诱 发 癫 痫 的 弱后者可能已经渗透并破坏了其周围的白质纤维束此外研究结果表明对于组 患者术后 评分不变或增加是一个有利的独立因素而 则不是 这表明对于该类患者如果肿瘤切除会导致 进一步降
19、低则可能不需要采用 的手术方案有新发神经功能障碍的 患者的 比没有神经功能障碍的原发性低级别胶质瘤和 患者的 更差 本研究结果表明新发的神经障碍是 患者 的不利因素 此外对于组 患者而言 和术后 评分不变或增加是 的有利独立因素 这些结果表明如果 不会降低这些患者的生活质量则应该推荐 相反如果 会进一步损害这些患者的生活质量则 的手术方案没有必要在目前的研究中有其他新出现症状(如肿瘤相关头痛和/或呕吐)的 患者的 较短 如果患者有这些症状则表明他们的颅内压高或他们有由大肿瘤引起的潜在脑疝 对于这些患者 是有显著进展的 因此这些患者的 较差并且没有发现临床特征对他们的生存结果有益尽管本研究的大部
20、分结果都是符合预期的但目前的研究存在一些局限性 主要限制是缺乏分子生物标志物信息例如染色体/共缺失和 启动子甲基化 因为大约一半的患者在其他治疗中心接受了初次手术 另一个限制是缺乏关于肿瘤体积和直径的数据 由于这些患者的随访时间本研究无法获得核磁共振影像数据或定量肿瘤数据 未来需要一项前瞻性观察研究来证实本研究结果利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突参考 文 献 .():.:.():.():.():.():.():.:.():.():.:.():.:临床神经外科杂志 年第 卷第 期 .():.():.():.():.():.():.:.():.():.():.():.():.:.():.():.:.():.:.():.():.():.():.:.():.(收稿 修回)(上接第 页).()():.():.()():.蒋文胡小义李鹏飞等.早期血清白蛋白水平对重型颅脑损伤术后患者预后的预测价值.中华老年多器官疾病杂志():.():.:.():.:.():.:.():.():.张健张永惠曲成斌等.早期、/及其联合其他因素在预测重度创伤性颅脑损伤早期预后的研究.转化医学杂志():.李军根陆士奇肖接承等.血清 反应蛋白/前白蛋白比值对重型颅脑外伤患者预后的预测价值.中国急救医学():.(收稿 修回).