1、16白东亚 等 大位阻富电子金刚烷基有机膦配体的合成大位阻富电子金刚烷基有机膦配体的合成*白东亚，贾历力，张 垚，石 韬，陈 辉，刘婷婷，朱向珺（河南省科学院化学研究所有限公司，河南郑州 450002）摘要：以金刚烷为原料，利用傅克酰基化反应得到双(1-金刚烷基)膦酰氯，再用氢化铝锂还原后得到二-1-金刚烷膦，然后与 1-碘丁烷成盐得到对空气稳定的正丁基二(1-金刚烷基)膦碘化盐，最后用氢氧化钠释放得到最终产品正丁基二(1-金刚烷基)膦，总收率达 72%，产品结构经核磁氢谱、碳谱得以证实，气相色谱检测纯度达 98%。关键词：膦配体；二-1-金刚烷基膦氢；正丁基二(1-金刚烷基)膦；合成中图分类
2、号：O 627.6Synthesis of Bulky Electron-rich Adamantyl Organophosphine LigandsBAI Dong-ya,JIA Li-li,ZHANG Yao,SHI Tao,CHEN Hui,LIU Ting-ting,ZHU Xiang-jun（Institute of Chemistry Henan Academy of Sciences,Zhengzhou 450002,Henan,China）Abstract:Using adamantane as a raw material,the Friedel-Crafts acylati
3、on reaction is used to obtain bis(1-adamantyl)phosphonyl chloride,the product was reduced with lithium aluminum hydride to obtain di-1-adamantylphosphine,which was then salted with 1-iodobutane to give an oxidation insensitive of n-butyldi(1-adamantyl)phosphonohydride.Finally,the final product butyl
4、di-1-adamantylphosphine was obtained after the release of sodium hydroxide with a total yield of 72%.The structure was confi rmed by hydrogen NMR and carbon spectroscopy,and the purity detected by gas chromatography was 98%.Key words:phosphine ligand;di-1-adamantylphosphine;butyldi-1-adamantylphosph
5、ine;synthesis*基金项目：国家自然科学基金（22001060）；河南省青年托举人才项目（2021HYTP005）；河南省科学院科研开发项目（220603061，221303002，210403023，220603040，200503001）。作者简介：白东亚，硕士，助理工程师，主要研究有机膦配体合成及催化性能研究。在钯催化的交叉偶联反应中，对于一般的偶联反应金属钯是从零价开始启动，首先经历氧化加成再进行转金属化，之后进行还原消除。其中，在整个偶联反应过程中，配体的加入起到了关键的作用，它可以调节和提高金属的特定催化能力。特别地，化学家们发现某些膦类化合物可与 Pd 形成金属配合物进
6、而改变 Pd 的配位环境（其中包括配体电性、配体空间体积大小），通常富电子的配体对氧化加成环节有明显促进作用，而对于比较难以进行氧化加成的底物比如氯代芳烃有很好的促进作用，相反，缺电子或者位阻较大的膦配体能促进还原消除。不仅如此，催化剂在反应过程中的稳定性也十分重要，而膦配体的加入可以很大程度上稳定零价 Pd 中间体，进而不会导致反应过程中 Pd 黑的产生，最终保证了催化偶联反应的顺利进行，因此膦配体在催化偶联反应中至关重要。基于膦配体在偶联反应中的重要性，科学家们很早就开始研究开发出了不同的膦配体，其中，PPh3是交叉偶联化学早期最主要的膦配体，但随着人们对更高效催化剂的强烈追求，进而产生了
7、大量不同的膦配体并被分别应用到了各种催化偶联反应中1。比如 90 年代 Heck就发现了空间位阻较三苯基膦大的三叔丁基膦，其在催化效果上有了一定的提升，之后，Osborn 又引入 PCy3作为钯的配体，用于氯苯的羰基化反应2，Milstein 报道了 1,3-双(二异丙基膦基)丙烷(dippp)用于氯苯的还原羰基化反应3到 Josi Puleo 合成出了第一个 JosiPhos（X=H）4，之后又陆续出现了一系列联苯类 Phos 单膦配体5-7等。尽管近年来催化剂及膦配体在不断地发展，但对于像芳基化、胺化、烯化及羰基化等类似的催化反应，从工业角度上看往往很难得到满意的催化转换数（TON），因此
8、需要选用活性较高的反应底物，比如选用碘代芳香化合物或者活化的溴代芳香化合物作为底物，这样就大大提高了工业生产的成本，否则对于使用活性较低的氯代芳香化合物或者钝化的溴代芳香化合物而言，虽然成本较低，但想要达到同样满意的催化转换数就需要加入更多的钯催化剂。对于大规模的工业化生产来说，催化剂的用量已经是不得不考虑的问题。这不仅仅是因为金属钯的价格变得越来越贵，大量金属钯催化剂的使用也会给产物提纯带来一定的麻烦，由于化学反应的复杂性，特别是在一些活性物质或活性物质前体的制备中，非常微量的钯催化剂的残留都可能导致反应不是朝着人们期望的方向进行。此外，想要实现简单又低成本的催化剂回收十分困难，因此对于催化
9、偶联反应中使用既简单又高效的膦配体来减少钯催化剂的用量这种方案显得尤为重要。在目前众多有机膦配体中，正丁基二(1-金刚烷基)膦具有空间位阻大、结构刚性强以及较强的结合钯能力8，使其逐渐成为一种简单高效的有机膦配体，并在诸多交叉偶联反应中发挥着十分重要的作用，这其中就包括 C-C 键及 C-N 的偶联，例如我们熟知的 Heck9-10、Suzuki11-14、Buchwald-Hartwig 氨基化15、-芳基DOI:10.16584/ki.issn1671-5381.2023.01.040合成材料老化与应用2023 年第 52 卷第 1 期17化反应16-17等。其中早在 2000 年，Mat
10、thias Beller 课题组就发现了正丁基二(1-金刚烷基)膦可作为一种高效催化氯代芳烃的配体，在氯甲苯和苯硼酸作为底物进行 Suzuki 偶联反应中，仅需要 0.005%（mol.）的 Pd 就可以高效地催化反应，尽管同样使用（o-biph）PCy2和PtBu3也可以得到高收率的产品，但是需要加入更多的钯催化剂。同时，研究人员还对含多种不同取代基的氯代芳烃在相同条件下进行了 Suzuki 偶联反应研究，结果绝大部分都得到了较为优异的收率 18。不仅如此，该课题组还进一步证明了正丁基二(1-金刚烷基)膦对未活化的4-氯甲苯的 Heck 反应的催化也显示出了很高的活性，产品收率高达 98%，
11、这超过了之前报道过的使用三叔丁基膦作为配体所达到的最高收率，作者最后通过改变底物探究了多种含有不同取代基的氯代芳烃的 Heck 反应，结果均得到了较为优异的收率9。随着正丁基二(1-金刚烷基)膦在偶联反应中应用的越来越广泛，使得目前市场的需求量也日益增多，因此开发低成本、安全且可操作性强的合成路线变得十分重要。目前的合成方法主要是以金刚烷为原料，在 AlCl3和 PCl3的作用下，经傅克酰基化反应后水解得到双(1-金刚烷基)膦酰氯，然后用三氯硅烷或者氢化铝锂还原得到二-1-金刚烷膦，再直接用正丁基锂锂化后低温下缓慢滴加 1-丁基溴或 1-丁基氯进而得到目标产物，或先与四氯化碳反应得到二金刚烷基
12、氯化膦，之后再用正丁基锂锂化后再上丁基的方法19-20。以上方法均使用了较为危险的丁基锂，并且具有收率低、安全及可操作性差等缺点，对于大规模工业生产来说可操作性不强。本文通过氢化铝锂还原双（1-金刚烷基）膦酰氯后得到二-1-金刚烷膦，然后与 1-碘丁烷成盐得到对空气不敏感的正丁基二(1-金刚烷基)膦碘化盐，再经氢氧化钠释放得到最终产品正丁基二(1-金刚烷基)膦，总收率为 72%，气相纯度可达 98%。该合成路线通过先成盐、再释放的方法，不仅能降低最终产品的提纯难度，而且形成的碘盐对空气稳定，对大规模的工业生产来说更为有利。利用该合成工艺我们还成功实现了公斤级放大，为工业化生产提供了有力的参考。
13、合成路线如图 1 所示。POCl1.PCl3/AlCl3 reflux,6 h2.H2OPHPIHPLiAlH4THF,r.t,C4H9Itoluenereflux,8 hNaOH12345图 1 化合物 5 的合成路线Fig.1 Synthetic route of Compound 51 实验部分1.1 仪器与试剂Bruker Avance 400 MHz 超导核磁共振谱仪(CDCl3为溶剂，TMS 为内标)，瑞士 Bruker 公司；Agilent 7890A 气相色谱仪，实验过程所用试剂全部为分析纯。1.2 化合物 2 的合成先 将 50g(367.0mmol)金 刚 烷、53g(39
14、7.4mmol)三氯化铝、160mL 三氯化磷加入到 500 mL 三口瓶中，油浴 78 回流 7h，之后将过量的三氯化磷蒸出，油浴温度可控制在 120155 之间，直至三氯化磷几乎不再蒸出为止。冷却至 65 以下，缓慢向体系中加入 380 mL氯仿，之后将溶液慢慢倒入到冰水中淬灭，淬灭完全后静置、分液，得到砖红色有机相，先用无水硫酸镁干燥，后再通过一层硅藻土过滤，得到的滤液基本为淡黄色澄清溶液，将其浓缩掉一半溶剂，向其中加入 200 mL 正己烷，搅拌析出固体，将其抽滤，烘干得到产品 64g，收率99%。Mp：204209；1H NMR(400MHz,CDCl3)：=2.142.03(m,1
15、8H),1.73(s,12H)ppm；13C NMR(62.5MHz,CDCl3)：/ppm=46.2,45.2,36.94,36.90,36.40,36.37,27.9,27.8 ppm；IR(ATR)：839,936,966,1171,1208,1451 cm-1；MS(EI,70eV)：m/z(%)：352(1,M+),135(100),107(4),93(8),91(4),79(9),77(3),67(3),55(2)。1.3 化合物 3 的合成氩 气 保 护 下，将 7.5g（199.5mmol，1.1eq）氢 化铝锂加入到 1L 三口瓶中，然后缓慢滴入 650mL THF，之后，将
16、 64g（181.4mmol）2 分批次缓慢加入上述体系中，加料过程控制在 30min 左右，反应温度维持在4050 之间，加完后室温搅拌 1h，向体系中缓慢滴加325mL 盐酸溶液（1M），之后静置、出现分层，分出有机相，有机相经硅藻土过滤，在氩气保护下常压蒸干有机相即得到粗品 3，之后将粗产品分散到 10mL 乙腈中充分搅拌后在惰气环境下抽滤、烘干即得到最终白色固 体 产 品 52g，收 率 94%。Mp：177179；1H NMR(400MHz,CDCl3)：=1.90(s,18H),1.70(s,13H)ppm；13C NMR(62.5MHz,CDCl3)：=43.6,43.5,36.9,28.97,28.84 ppm；31P NMR(101MHz,CDCl3)17.4ppm；IR(ATR)：738,835,973,1342,1446 cm-1；MS(EI,70eV)：m/z(%)：302(20,M+),135(100),107(12),93(22),79(24),67(8)。1.4 化合物 4 的合成氩气保护下，向上述化合物 3（52g，171.9mmol）中 加 入 200