1、701中国卫生资源 2022年11月 第25卷 第6期http:/生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品1。自2006年欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）批准全球第一个生物类似药以来，此类药物以较低的价格逐步推动市场竞争、降低生物药费用、提高药品可支付性和可获得性2。德国目前已有19个品种的生物类似药上市。生物类似药与化学仿制药定价管理方式相同，均采用参考价格组的形式确定医疗保险（以下简称“医保”）支付标准。价格组结合药品属性、市场竞争等情况，按照活性成分、药理作用、适应证等标准划分，已形成相对成熟的法律
2、依据和实施框架。分组情况体现德国药品管理部门在生物类似药价格管理实践中，对其结构复杂性、免疫原性、与原研药可比性、多适应证等特点的态度和考量。现对德国生物类似药定价分组情况进行案例分析，关注其分组过程中针对生物类似药特殊性的考量，以期为完善我国生物类似药相关管理政策提供参考。1德国生物类似药上市情况和参考价格组分类概述1.1德国生物类似药上市品种截至2022年5月27日，共有71个生物类似药在德国上市，涉及19个品种（表1）。首个上市的生物类似药为生长激素Genotropin的生物类似药Omni-trope，由山德士在2006年申请上市3。1.2参考价格组组别内部参考价格组分为3类：第一类为相
3、同活性成分的药品，第二类为药理学及治疗学可比药品，第三类为具有相同适应证的复方制剂（表2）4，已过专利保护期的原研药和生物类似药可被纳入参考价格组同组管理。德国已上市的19种生物类似药中，3种按第一类管理，6种按第二类管理，尚未有品种纳入第三类管理。此外，10种药品未进行分组，具体是生长激素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、赖脯胰岛素、贝伐珠单抗、重组人促卵泡激素、雷珠单抗、利妥昔单抗、特立帕肽、曲妥珠单抗，可能与品种分组难度大、市场竞争不充分等多种因素有关。1.3参考价格组的作用1.3.1对生物药价格的影响参考价格组是德国管理生物类似药价格的主要措施之一。德国并不通过官方管理措施直接确定生物类似药价
4、格，而是划分不同德国生物类似药参考价格组形成机制王欣悦，蒋蓉，何静雯，吴艺，邵蓉中国药科大学药品监管科学研究院，国家药品监督管理局药品监管创新与评价重点实验室，江苏 南京 211198本文链接 http:/doi.org/10.13688/ki.chr.2022.220539【摘要】采用案例分析法分析德国已分组生物类似药的 决议决议理由决议摘要，总结其分组原则、分组契机、关键问题。德国已上市的19种生物类似药中，3种按通用名分组管理，6种按药理学及疗效可比分组管理，10种药品未进行分组。分组主要关注生物类似药与原研药差异、药理学可比性、临床疗效、儿童用药等方面。分组过程中各利益相关方参与程度较
5、高，分组根据市场情况适时调整。建议我国在生物类似药价格管理过程中提高利益相关方参与程度，关注儿童用药情况，探索建立精细长效的分组方式。【关键词】生物类似药biosimilar；定价管理pricing management；参考价格组reference pricing；通用名参考价格组generic reference pricing；药理学参考价格组pharmacological reference pricing；疗效参考价格组 therapeutic reference pricing；德国Germany【引用】王欣悦，蒋蓉，何静雯，等.德国生物类似药参考价格组形成机制J.中国卫生资源，2
6、022，25（6）：701-709.生物类似药发展【作者简介】王欣悦，硕士生，主要从事医药政策与法规研究，WXY2017C【通信作者】邵蓉，【中图分类号】R945；R19 【文献标志码】A 【文章编号】1007-953X（2022）06-0701-09Chinese Health Resources，November 2022，Vol.25，No.6http:/702的参考组，根据组内药品国内价格水平确定医保支付标准上限，药品超出医保支付上限部分需患者自付，从而间接管理生物类似药价格。未按参考价格组管理的生物类似药医保全额报销，但药品上市许可持有人需按照销售额的7%向全国法定医保基金协会（GK
7、V-Spitzenverband,GKV-SV）返还费用。1.3.2对生物药临床使用的影响形成参考价格组并不代表组内生物药可自动替代或需强制替代。尤其对按第二类参考价格组管理的药品来说，在临床选择中，仍由医师根据实际情况选择适宜的药品。将药品价格管理与临床替代使用分离，在促进生物药降价的同时，从一定程度上减少了生物类似药替代的问题。1.4参考价格组分组流程在确定生物类似药参考价格组的分类时，包括提议、审议、决议3个阶段（图1）。在提议阶段，由GKV-SV向联邦联合委员会（Gemeinsamer Bundesau-sschuss,G-BA）提议组建新的参考价格组或将药品纳入已有参考价格组管理。审
8、议阶段由G-BA对提议进行效益评估并启动征求意见程序，将提议草案发送给德国制药工业协会（Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie e.V,BPI）、德国研究型制药公司协会（Verband Forschender Arzneimittelhersteller e.V,vfa）、德国医学药物委员会（Arzneimittelkommission der Deutschen rzteschaft,Acd）、德国药剂师协会（Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbnde,ABDA）等行业协会及患者组织。医学专家、药
9、学专家、制药企业代表、药剂师及患者代表等利益相关方通过协会或组织获得草案信息，并向G-BA 递交书面意见。G-BA根据收到的书面意见组织口头听证会，并综合考虑意见作出初步决议。G-BA 办公室对决议进行评估，根据 社会第五法典（Sozialgesetzbuch Fnftes Buch,SGB-）第91条的规定编制和汇总决议草案、决策理由和文件摘要，提交至联邦卫生部。联邦卫生部如无异议，则发布联邦公告公布参考价格组分类信息；如存在异议，则交由G-BA药品小组委员会重新讨论和审核提议5。表2德国药品参考价格分组组别分组原则第一类具有相同活性成分的药品第二类活性成分在药理学上或化学结构上类似，且疗效
10、具有可比性的药品第三类活性成分不具有可比性，但治疗效果具有可比性的药品，主要是复方制剂表1德国生物类似药上市情况活性成分原研药生物类似药商品名上市许可持有人首仿时间 数量/个生长激素（somatropin）Genotropin辉瑞2006-04-011重组促红细胞生成素（epoetin zeta）Erypo杨森2007-12-012重组促红细胞生成素（epoetin alfa）Erypo杨森2007-08-013非格司亭（filgrastim）Neupogen安进2008-09-017英夫利西（infliximab）Remicade杨森2013-09-014重组人促卵泡激素（follitrop
11、in alfa）Gonal-F默克2013-09-012甘精胰岛素（insulin glargin）Lantus赛诺菲-安万特2014-09-092依那西普（etanercept）Enbrel辉瑞2016-01-143依诺肝素纳（reviparin natrium）Clexane赛诺菲-安万特2016-09-151特立帕肽（teriparatid）Forsteo礼来2017-01-044曲妥珠单抗（trastuzumab）Herceptin罗氏2017-11-156利妥昔单抗（rituximab）Mabthera罗氏2017-02-175阿达木单抗（adalimumab）Humira艾伯维20
12、17-03-2210赖脯胰岛素（insulin lispro）Humalog礼来2017-07-191贝伐珠单抗（bevacizumab）Avastin罗氏2018-01-157聚乙二醇化非格司亭（pegfilgrastim）Neulasta安进2018-09-218门冬胰岛素（insulin aspart）NovoRapid诺和诺德2020-06-253雷珠单抗（ranibizumab）Lucentis诺华2021-08-181人胰岛素（insulin human）Actrapid诺和诺德2022-04-251703中国卫生资源 2022年11月 第25卷 第6期http:/2相同活性成分生
13、物类似药分组案例分析2.1分组方式相同活性成分的药品按第一类分组，同组药品根据影响疗效的按生物利用度差异划分亚组，以数字1、2、3依次表示。纳入第一类管理的品种现有人胰岛素、非格司亭、英夫利西。其中，人胰岛素根据作用时间划分为长效中效组、速效组和预混胰岛素3个亚组。依那西普和人生长激素曾按相同活性成分分组管理，后因市场格局变化调出。2.2人胰岛素组2.2.1分组情况人胰岛素设立参考价格组的征求意见程序于2013年8月6日启动，书面意见及口头听证会均邀请了诺和诺德、赛诺菲、礼来3家公司参加6。在启动征求意见程序时，德国共有Actraphane、Insuman等6种人胰岛素上市。经过书面意见、口头
14、听证等程序，最终确定按照起效时间、剂型等将人胰岛素分为3个亚组（表3）7。决议在2014年9月18日公布，2014年11月18日生效8。表3人胰岛素分组情况类别亚组参考价格组描述剂型11速效肠外制剂（专门用于胰岛素泵的除外）注射液12中效、长效肠外制剂注射用悬浮液13中效与速效结合的肠外制剂（预混胰岛素）注射用悬浮液2.2.2分组中的关键问题（1）注射辅助装置。胰岛素使用中包括胰岛素预填充笔、胰岛素注射器、胰岛素泵等不同给药方式。在征求意见阶段，公司认为应当考虑不同给药方式的生产成本、临床效益、患者互换成本，建议根据注射辅助装置划分亚组9-10。G-BA方面则关注不同给药方式的临床疗效差异，考
15、虑到胰岛素泵对于特殊人群的作用，将专用于胰岛素泵的胰岛素排除在分组外；预填充笔与胰岛素注射笔等装置的使用均需要专业培训，其差异可通过护理、培训等方式弥补，不足以作为区分亚组的依据。（2）预混胰岛素分组。根据起效时间/作用时间的不同，G-BA将人胰岛素分为速效组、长效中效组和预混胰岛素组3个亚组分别确定医保支付上限。公司提出预混胰岛素组成中不同成分比例不尽相同，可对该亚组进一步细分。对此，G-BA答复称人用胰岛素的效应特征取决于多种因素，专家意见只能提供指示性信息，根据其混合比例进一步形成参考价格亚组既无法准确界定分组也不符合临床使用习惯，因此未予采纳。（3）儿童用药。在征求意见过程中，赛诺菲主
16、张其提供的40 IU/ml胰岛素相比100 IU/ml规格，可以更方便获取小剂量胰岛素，且含量较低时从皮下组织进入血液吸收往往更快，可更有效地控制餐后血糖水平。因其仅供儿童和青少年使用，市场规模较小导致成本更高，因此不应被纳入分组。G-BA则通过专家咨询及临床指南判断40 IU/ml与100 IU/ml药代动力学及药效学参数相同，且40 IU/ml可通过100 IU/ml稀释后替代，不存在临床优势。此外，G-BA还以国际市场中40 IU/ml已几乎不再出售来佐证该剂量并无“儿童适用”的临床价值，最终未予采纳。2.3非格司亭组2.3.1分组情况非格司亭设立参考价格组的征求意见程序于2017年6月启动，最终决议于2018年5月公布，2018年7月4日生效11-12。在启动征求意见程序时，非格司亭已有7种生物类似药在德国获批上市，且最早获批的生物类似药Hexal（上市时间2009年2月1日）已上市8年有余。2.3.2分组中的关键问题（1）生物类似药与原研药差异性。制药公司强调生物类似药与原研药并非完全相同的活性成分，存在异质性及差异，并且没有证据表明生物类似药之间具有相同的生物利用度。G-B