1、7中国现代药物应用2024年1月第18卷第2期Chin J Mod Drug Appl,Jan 2024,Vol.18,No.2动脉瘤性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的 影响因素研究刘菁芸江小琳程琼汪银洲李永坤【摘要】目的研究动脉瘤性蛛网膜下腔出血(ASAH)后脑血管痉挛(CVS)发生的影响因素。方法66 例动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者,根据是否发生 CVS 分为 CVS 组与无 CVS 组,每组 33 例。收集所有患者的社会人口学数据、入院前的症状和身体状况、量表评分、颅脑 CT 表现、临床处理情况、动脉瘤特征及相关实验室检查等资料,通过多因素 Logistic 回归分析动脉瘤性蛛网膜下腔出血后出
2、现CVS 的影响因素。结果共有 66 例患者符合入组标准,并且均完成了这项研究,大多数患者年龄分布在 4060 岁之间,两组患者中均为女性患者较多。两组患者在年龄、性别、吸烟史、咖啡因使用史、动脉瘤情况(大小、定位、高度、直径)、格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分、Hunt-Hess 分级量表(HHS)分级、Fischer 分级量表(FS)分级、白蛋白最低值、C 反应蛋白(CRP)最大记录、是否腰椎穿刺和(或)脑室腹腔分流术、是否血管内手术后机械通气方面比较差异无统计学意义(P0.05)；两组患者在视乳头水肿视力减退、脑室内出血、脑积水、动脉瘤宽度、改良 Rankin 量表(mRS)评分、尿素最大
3、记录、白细胞计数(WBC)最大记录、国际标准化比值(INR)最大记录、血小板计数(PLT)最低值方面比较差异具有统计学意义(P0.05)。将单因素分析有意义的指标进行多因素 Logistic 回归分析,结果显示：尿素最大记录、WBC最大记录和INR最大记录升高是动脉瘤性蛛网膜下腔出血后CVS发生的危险因素(OR=1.235、1.219、1.373,P0.05)。结论动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者产生颅内炎症状态的强度可能与 CVS 的发生及其不良后果直接相关。【关键词】动脉瘤性蛛网膜下腔出血；脑血管痉挛；影响因素；Logistic 回归分析DOI：10.14164/11-5581/r.2024.0
4、2.002Study on influencing factors of cerebral vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage LIU Jing-yun,JIANG Xiao-lin,CHENG Qiong,et al.Department of Neurology,Wuyishan Municipal Hospital,Nanping,353000【Abstract】Objective To study the influencing factors of cerebral vasospasm(CVS)after aneury
5、smal subarachnoid hemorrhage(ASAH).Methods 66 patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage were divided into CVS group and non-CVS group according to whether CVS occurred or not,with 33 cases in each group.Social demographic data,symptoms and physical conditions,scale scores,brain CT findings,cl
6、inical treatment,aneurysm characteristics and related laboratory tests of all patients before admission were collected.The influencing factors of CVS after aneurysmal subarachnoid hemorrhage were analyzed by multivariate Logistic regression.Results A total of 66 patients met the enrollment criteria
7、and completed the study,most of whom aged 40-60 years old,and more of them were female in both groups.There was no statistically significant difference between the two groups in comparison of age,gender,history of smoking,history of caffeine use,aneurysm status(size,localization,height,diameter),Gla
8、sgow Coma Scale(GCS)score,Hunt-Hess Scale(HHS)grade,Fischer Scale(FS)grade,albumin nadir,maximum C-reactive protein(CRP)recorded,whether lumbar puncture and/or ventricular-peritoneal shunt,and whether mechanical ventilation after endovascular surgery(P0.05).There were statistically significant diffe
9、rences between the two groups in terms of papilledema induced decreased visual acuity,intracerebral hemorrhage,hydrocephalus,aneurysm width,modified Rankin scale(mRS)score,maximum urea recorded,maximum white blood cell count(WBC)recorded,maximum international normalized ratio(INR)recorded,and lowest
10、 platelet count(PLT)(P0.05).Multivariate Logistic regression analysis was performed on 基金项目：2017 年福建省科技厅社会发展引导性(重点)项目(项目编号：2017Y0019)作者单位：353000武夷山市立医院神经内科(刘菁芸)；350001福建医科大学省立临床医学院(江小琳程琼汪银洲李永坤)；350001福建省立医院神经内科(江小琳程琼汪银洲李永坤)通讯作者：程琼8中国现代药物应用2024年1月第18卷第2期Chin J Mod Drug Appl,Jan 2024,Vol.18,No.2动脉瘤性蛛网
11、膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage ASAH)是自发性出血性脑卒中的一种,它是由大约 80%的蛛网膜下腔出血(SAH)患者的脑动脉瘤破裂引起的1。近 1/3 的动脉瘤性蛛网膜下腔出血幸存者发生迟发性脑缺血,这是由于脑血管狭窄和脑血流减少所致2。颅内动脉管腔的节段性或弥漫性狭窄也称为脑血管痉挛(cerebral vasospasm CVS)3。CVS 是SAH 最严重的并发症,是一种自我延迟和限制的情况,其严重程度与蛛网膜下腔血液的体积、密度、扩展存在和部位有关4。受 SAH 影响的 CVS 与很多因素相关,包括低血容量、受损的自我调节功能以及血管炎
12、等5。预防 CVS 最重要的是维持正常的血容量以及使用尼莫地平等药物进行治疗6。目前,已知多种因素与 SAH 后 CVS 风险增加有关。触珠蛋白表型是这些因素之一,因为分子对血红蛋白的亲和力取决于它在蛛网膜下腔与游离血红蛋白结合的程度,从而阻止一系列最终导致 CVS 形成的反应发生7。在动脉瘤性蛛网膜下腔出血内的脑室出血也与较高的 CVS 发生率以及长期使用烟草有关。此外,在心电图上检测到的左心室肥厚被描述为 CVS 发展的危险因素(OR=3.48)8。采用容量分析和 SAH/脑脊液(CSF)比值(OR=1.03)观察 CSF 与 CVS 的相关性,然而,迄今为止在这一领域公布的数据数量相对有
13、限9。大多数研究只在出现神经症状的患者中探索 CVS。本研究的目的是研究影响CVS 发病的危险因素。现报告如下。1资料与方法1.1一般资料选取 2017 年 1 月 2021 年 3 月在本院住院治疗的 66 例动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者,根据是否发生 CVS 分为 CVS 组与无 CVS 组,每组 33 例。纳入标准：18 岁,症状出现后 24 h 内入院自发性SAH。符合欧洲卒中组织 2013 年颅内动脉瘤和蛛网膜下腔出血治疗指南10诊断标准,首次因颅内动脉瘤破裂而患 SAH,入院时 CT 扫描证实 SAH。数字减影血管造影(DSA)证实动脉瘤破裂。血管内弹簧圈栓塞术治疗动脉瘤后至少 2
14、次对照 CT 扫描(血管内手术后 1 d 进行第 1 次 CT 扫描,出院时最后一次 CT扫描,应神经科医生要求进行额外 CT 扫描),栓塞后第510 天进行头颈部 CT 血管成像(CTA)检查。签署the statistically significant indicators of univariate analysis.The results showed that the increase of maximum urea recorded,maximum WBC recorded and maximum INR recorded was the risk factor for CVS
15、after aneurysmal subarachnoid hemorrhage(OR=1.235,1.219,1.373;P0.05).Conclusion The intensity of intracranial inflammation in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage may be directly related to the occurrence and adverse consequences of CVS.【Key words】Aneurysmal subarachnoid hemorrhage;Cereb
16、ral vasospasm;Influencing factors;Logistic regression analysis知情同意书,能够配合检查并完成随访者。排除标准：不能完全定期随访者；近 2 周服用抗凝药物；近 3 周头颅外伤史；有血液病史、恶性肿瘤病史、自身免疫性疾病病史、严重的脑血管病或脑外伤病史、严重肝肾功能损害病史；非动脉瘤性 SAH。剔除标准：病程中需要外科手术干预；入院后血管造影检查未能发现 SAH 相关动脉瘤；不能完成定期随访者；入院后血管造影检查未能发现 SAH相关动脉瘤；经颅多普勒(TCD)探测发现前后循环均出现血流速度增快,无法排除由于全脑充血导致的血管痉挛；住院期
17、间出现严重并发症如脓毒症、肝肾功能障碍等患者；孕妇；患者档案不完整。每次介入放射学检查由 2 名经验丰富的放射科或神经介入医生组成,所有 CT 扫描均由本院的 3 位放射科医生进行评估。1.2方法从患者档案中收集以下信息：社会人口学数据：年龄、性别、居住地、吸烟史和咖啡因使用史；入院前的症状和身体状况：视乳头水肿视力减退；量表：出院时改良的 Rankin 量表(modified rankin scale,mRS)、Hunt-Hess 分级量表(HHS)、Fischer 分级量表(FS),入院时格拉斯哥昏迷评分量表(glasgow coma scale,GCS)；CT 表现：脑积水、脑水肿、脑室
18、出血和脑出血；临床处理情况：腰椎穿刺和(或)脑室腹腔分流术,血管内手术后的机械通气；动脉瘤特征：第二次未破裂动脉瘤的位置颈内动脉(ICA)、大脑中动脉(MCA)、大脑前动脉(ACA)、大脑后动脉(PCA)、基底动脉(BA)、大小(宽度、高度、直径)、存在情况；实验室检查：CRP 最大记录、WBC 最大记录、PLT最低值、INR 最大记录、白蛋白最低值、尿素最大记录。mRS 评分可对患者预后情况进行判断,mRS 评分 02 分为预后良好,36 分为预后不良。HHS 分级是判断蛛网膜下腔出血患者病情轻重的重要工具,评判标准：动脉瘤未破裂为 0 级；无症状,或轻度头痛,轻度颈项强直为 1 级；无急性
19、脑膜/脑反应,但有固定的神经功能缺失为 1a 级；中等至重度头痛,颈项强直,或颅神经瘫痪(如、)为 2 级；嗜睡或混乱,轻度定向障碍为3级；昏迷,中等至重度偏瘫为4级；深昏迷,9中国现代药物应用2024年1月第18卷第2期Chin J Mod Drug Appl,Jan 2024,Vol.18,No.2去脑强直,垂死表现为 5 级。FS 分级根据蛛网膜下腔出血情况进行分级：0 级为无 SAH 或脑室内出血；1 级为少量或薄层 SAH,不伴双侧脑室出血；2 级为少量或薄层 SAH,伴双侧脑室出血；3 级为蛛网膜下腔出血量大,不伴双侧脑室出血；4 级为蛛网膜下腔出血量大,伴双侧脑室出血。GCS 评
20、分可在床边评估意识水平障碍,根据运动、语言、睁眼 3 个部分进行评分相加所得。1.3统计学方法采用 SPSS23.0 统计学软件对研究数据进行统计分析。计量资料采用 Kolmogorov-Smirnov 检验数据分布的正态性,符合正态分布的计量资料以均数 标准差(x-s)表示,采用 t 检验；计数资料以率(%)表示,采用2检验；影响因素采用多因素Logistic回归分析。P0.05)；两组患者在视乳头水肿视力减退、脑室内出血、脑积水、动脉瘤宽度、mRS 评分、尿素最大记录、WBC 最大记录、INR最大记录、PLT 最低值方面比较差异具有统计学意义(P0.05)。见表 1。2.2CVS 的多因素
21、 Logistic 回归分析将单因素分析有意义的指标进行多因素 Logistic 回归分析,结果显示：尿素最大记录、WBC 最大记录和 INR 最大记录升高是动脉瘤性蛛网膜下腔出血后 CVS 发生的危险因素(OR=1.235、1.219、1.373,P0.05)。见表 2。表 1CVS 的单因素分析 x-s,n,n(%)危险因素CVS 组(n=33)无 CVS 组(n=33)t/2P年龄52.545.2151.236.080.9400.351性别(男/女)8/2510/230.3060.580吸烟史25(75.76)23(69.70)0.3060.580咖啡因使用史22(66.67)16(48
22、.48)2.2330.135视乳头水肿视力减退1(3.03)a6(18.18)3.9950.046脑室内出血26(78.79)a16(48.48)6.5480.011脑积水11(33.33)a3(9.09)5.8020.016动脉瘤大小(5 mm/510 mm/1125 mm)13/16/47/20/62.6440.267动脉瘤定位(ICA/MCA/ACA/PCA/BA)15/3/10/2/311/6/13/2/13.0070.557动脉瘤高度(mm)7.882.18 8.022.320.2530.801动脉瘤宽度(mm)5.461.71a 6.632.072.5030.015动脉瘤直径(mm
23、)3.430.80 3.200.981.0440.300GCS 评分(分)11.163.7611.093.160.0820.935HHS 分级(级)2.830.92 3.011.290.6530.516FS 分级(级)3.450.68 3.330.770.6710.505mRS 评分(分)3.911.02a 3.340.872.4420.017腰椎穿刺和(或)脑室腹腔分流术(是/否)19/1418/150.0620.804血管内手术后机械通气(是/否)28/524/91.4510.228尿素最大记录(mmol/L)4.861.02a 2.430.7610.9740.000CRP 最大记录(mg
24、/L)37.928.9736.548.450.6430.522WBC 最大记录(109/L)8.342.31a 5.651.985.0790.000PLT 最低值(109/L)265.9430.21a223.2634.025.3890.000INR 最大记录 1.130.34a 0.760.215.3190.000白蛋白最低值(g/L)30.866.5131.875.890.6610.511注：与无 CVS 组比较,aP0.0510中国现代药物应用2024年1月第18卷第2期Chin J Mod Drug Appl,Jan 2024,Vol.18,No.2表 2CVS 的多因素 Logisti
25、c 回归分析变量BSEWald-2POR95%CI下限上限乳头水肿视力减退-1.0540.8101.6930.1930.3490.0711.705脑室内出血0.5070.3222.4790.1151.6600.8833.121脑积水0.4580.3581.6370.2011.5810.7843.189mRS 评分1.0410.7881.7450.1862.8320.60413.270动脉瘤宽度0.2620.3600.5300.4671.3000.6422.632尿素最大记录0.2110.05216.4650.0001.2351.1151.367WBC 最大记录0.1980.05811.6540
26、.0011.2191.0881.366INR 最大记录0.3170.09311.6190.0011.3731.1441.648PLT 最低值0.1120.0971.3330.2481.1190.9251.3533讨论CVS 是动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者中比较常见的一种并发症,严重影响动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者的预后,甚至对其生命安全造成严重的不良后果。CVS 发生的具体机制未明,但现有研究认为神经炎症与动脉瘤破裂后诸如血管痉挛等继发结果关系密切。本研究通过单因素及多因素 Logistic 回归分析发现,INR 最大记录、WBC 最大记录和尿素最大记录与 CVS的发生相关,能显著增加出血后临床过
27、程中出现 CVS的机会。研究中观察到 INR 升高可能反映了全身炎症(近72%的患者 CRP 升高)对凝血级联的类似影响。全身炎症可通过激活凝血、降低血液中内源性抗凝物和抑制纤溶等造成高凝状态,INR 通常是由于消耗了与凝血级联有关的某些蛋白质而升高的。因此,升高的INR 值可能与动脉瘤破裂后脑组织的强烈炎症有关。动脉瘤破裂后会释放大量炎性因子,比如半胱氨酸白三烯,此类化合物可能激活平滑肌细胞上的受体,产生强烈的血管痉挛11。总之,对于动脉瘤破裂后上调的神经炎性途径的研究已经引发越来越多研究者的关注和重视。WBC 的升高也反映了脑组织的炎症过程,其可能也与 SAH 后 CVS 的发生具有一定的
28、相关性12。据了 解,SAH 后大量的血管和神经改变是由炎症引起的,伴随着脑实质和血液中免疫细胞的激活13,有可能出现引起血管痉挛的物质,如一些激素和神经递质等。其中一些是由血小板释放的,如血清素；而另一些则可能来源于 SAH 后被破坏的其他血细胞。血管活性儿茶酚胺、内皮素或其他物质的浓度增加,都可能导致强烈的血管收缩14。虽然脑积水和脑室内出血在发生 CVS 的患者中更为常见,但对痉挛的影响无统计学意义15。在一些动物实验中,脑室内出血与脑组织炎症有关,引起促炎细胞因子的增加,吸引白细胞,激活小胶质细胞。另一方面,脑积水可能是脑室内出血并伴有炎症和水肿的结果。然而,脑室内出血可能不是导致神经
29、炎症和释放产生血管收缩的介质的唯一原因,这与研究中相对较少的患者一起,可以解释为什么在调整和多因素分析后,它并不是重要的危险因素之一16。在本研究中咖啡因的使用与 CVS 没有显著的关联,但一些作者确实发现了两者之间的联系。咖啡因引起的 CVS 一个可能的解释是血栓前状态,血管扩张能力下降,因为来自富含咖啡因的饮料或咖啡的咖啡因会增加血小板聚集,并改变内皮功能,降低内皮介导血管舒张的能力17,18。然而,还需要进一步的研究来证实。脑动脉瘤大小与蛛网膜下腔出血后 CVS 的发生有关,但这是一种间接效应,因为当蛛网膜下腔出血程度很大时,CVS 更常 见19。然而,目前还没有研究发现动脉瘤的大小与血
30、管内栓塞后 CVS 的发生有关20。本研究的局限性在于样本量相对较小,脑动脉瘤破裂后的 SAH 造成颅内炎症状态,其强度可能与 CVS的发生及其不良后果直接相关。对神经炎症干预的药物能否成为预防 CVS 的有效手段仍需以后足够大样本量的研究。参考文献1 Liu Y,Qiu H,Su J,et al.Drug treatment of cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage following aneurysms.Chinese Neurosurg J,2016,2(2):98-105.2 Garton T,Hua Y,Xiang J,e
31、t al.Challenges for intraventricular hemorrhage research and emerging therapeutic targets.Expert Opin Ther Targets,2017,21(12):1111-1122.3 Grant RA,Cord BJ,Kuzomunhu L,et al.Aneurysmal subarachnoid hemorrhage and severe,catheter-induced vasospasm associated with excessive consumption of a caffeinate
32、d energy drink.Interv Neuroradiol,2016,22(6):674-678.4 齐猛,曲鑫,徐跃峤,等.老年重症动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者预后的影响因素分析.中国脑血管病杂志,2020,17(1):11-16.5 Scherer M,Jung JO,Cordes J,et al.Association of Cerebrospinal Fluid Volume with Cerebral Vasospasm After Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage:A Retrospective Volumetric Analysis.11
33、中国现代药物应用2024年1月第18卷第2期Chin J Mod Drug Appl,Jan 2024,Vol.18,No.2Neurocrit Care,2020,33(1):152-164.6 Inagawa T.Risk factors for cerebral vasospasm following aneurysmal subarachnoid hemorrhage:a review of the literature.World Neurosurg,2016(85):56-76.7 Shimoda K,Kamiya K,Kano T,et al.Cerebral vasospasm
34、 and patient outcome after coiling or clipping for intracranial aneurysmal subarachnoid hemorrhage.J Neuroendovasc Ther,2019,13(11):443-448.8 杜余辉,赵建华.动脉瘤性蛛网膜下腔出血后早期脑损伤的研究现状.生理科学进展,2019,50(1):30-34.9 de Oliveira MAL,Macdonald RL.Neuroinflammation as a Target for Intervention in Subarachnoid Hemorrhag
35、e.Front Neurol,2018(9):292.10 Coulibaly AP,Provencio JJ.Aneurysmal subarachnoid hemorrhage:an overview of inflammation-induced cellular changes.Neurotherapeutics,2020,17(2):436-445.11 Lucke-Wold BP,Logsdon AF,Manoranjan B,et al.Aneurysmal subarachnoid hemorrhage and neuroinflammation:a comprehensive
36、 review.Int J Mol Sci,2016,17(4):497.12 Al-Tamimi YZ,Bhargava D,Orsi NM,et al.Compartmentalisation of the inflammatory response following aneurysmal subarachnoid haemorrhage.Cytokine,2019(123):154778.13 李云飞,程琼,汪银洲,等.脑脊液分析对动脉瘤性蛛网膜下腔出血介入术后亚急性脑积水的预测价值.江苏大学学报(医学版),2023,33(3):258-264.14 Chaudhry SR,Stoff
37、el-Wagner B,Kinfe TM,et al.Elevated systemic IL-6 levels in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage is an unspecific marker for post-SAH complications.Int J Mol Sci,2017,18(12):2580.15 Lyons PG,Micek ST,Hampton N,et al.Sepsis-associated coagulopathy severity predicts hospital mortality.Crit
38、 Care Med,2018,46(5):736-742.16 Nunn A,Bath PM,Gray LJ.Analysis of the modified Rankin scale in randomised controlled trials of acute ischaemic stroke:a systematic review.Stroke Res Treat,2016(2016):9482876.17 王川,高荣,房鑫鑫,等.咖啡因对睡眠剥夺模型大鼠脑电和免疫系统功能的影响.中国药理学与毒理学杂志,2022,36(6):435-442.18 石瑞秀.孕期咖啡因暴露诱导老龄子代脑血管平滑肌 PKA/RyRs/BKCa 通道信号改变及其离子通道机制研究.苏州大学,2018.19 许鹏飞.同型半胱氨酸及胆红素对颅内动脉瘤夹闭后脑血管痉挛和预后的影响.吉林大学,2017.20 Can A,Castro VM,Dligach D,et al.Elevated international normalized ratio is associated with ruptured aneurysms.Stroke,2018,49(9):2046-2052.收稿日期：2023-08-22