1、疑难病杂志2 0 2 4 年2 月第2 3卷第2 期Chin J Diffic and Compl Cas,February 2024,Vol.23,No.2149.D01】10.396 9/j.i s s n.16 7 1-6 450.2 0 2 4.0 2.0 0 5支气管肺泡灌洗联合抗生素降阶梯疗法对重症肺炎患者细胞免疫、炎性反应及肺功能的影响呼吸系统疾病专题朱浩,姜剑松,顾维立,王颖基金项目：江苏省卫生和健康委员会医学研究项目（Z2022067）作者单位：2 2 6 0 0 0 江苏南通，南通大学第二附属医院/南通市第一人民医院重症医学科（朱浩、顾维立、王颖），呼吸与危重症医学科（姜剑
2、松）通信作者：朱浩,E-mail:【摘要】目的探讨支气管肺泡灌洗联合抗生素降阶梯疗法治疗重症肺炎(SP）患者临床疗效及对细胞免疫、炎性反应及肺功能的影响。方法选择2 0 2 1年7 月一2 0 2 2 年12 月江苏省南通市第一人民医院呼吸科收治的SP患者6 6 例为研究对象,采用随机数字表法分为观察组33例和对照组33例。对照组给予抗生素降阶梯疗法治疗,观察组给予支气管肺泡灌洗联合抗生素降阶梯疗法。治疗2 周后，比较2 组临床疗效、不良反应及治疗前后细胞免疫、炎性因子、肺功能指标变化。结果观察组总有效率为8 7.8 8%，明显高于对照组6 6.6 7%（X/P=4.228/0.040）。治疗
3、2周后,观察组细胞免疫指标CD3CD4*CD4*/CD8+均高于对照组,CD8*低于对照组（t/P=3.007/0.004，2.457/0.017，2.943/0.0 0 5，2.10 6/0.0 39）；血清炎性因子C反应蛋白（CRP）降钙素原（PCT）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-（T NF-）均低于对照组（t/P=3.027/0.004，3.6 36/0.0 0 1，4.8 2 9/0.0 0 1，6.2 48/0.0 0 1）；肺功能最大呼气流量（PEF）、第1秒用力呼气容积（FEV.）、FEV，占用力肺活量（FVC)比值（FEV,/FVC)高于对照组（t/P=7.631/0
4、.001，4.887/0.001，5.40 6/0.0 0 1）。2 组治疗期间不良反应比较差异无统计学意义（2 1.2 1%vs.12.12%，X/P=0.098/0.322）。结论支气管肺泡灌洗联合抗生素降阶梯疗法能够提高SP患者临床疗效，可能与改善细胞免疫功能、拮抗炎性反应、促进肺功能恢复等因素有关。【关键词】重症肺炎；抗生素降阶梯疗法；支气管肺泡灌洗;细胞免疫功能；炎性因子；肺功能【中图分类号】R563.1The effects of bronchoalveolar lavage combined with antibiotic downgrading therapy on cellu
5、lar immunity,inflamma-tory response,and lung function in patients with severe pneumonia Zhu Hao,Jiang Jiansong,Gu Weili,WangYing.*Department of Intensive Care Medicine,Second Affiliated Hospital of Nantong University/First Peoples Hospital of Nan-tong City,Jiangsu Province,Nantong 226000,ChinaCorres
6、ponding author:Zhu Hao,E-mail:zuul188 Funding program:Medical Research Project of Jiangsu Provincial Health Commission(Z2022067)Abstract Objective To study the clinical eficacy of bronchoalveolar lavage combined with antibiotic downgrad-ing therapy in the treatment of severe pneumonia(SP)patients an
7、d its impact on cellular immunity,inflammatory response,and lung function.Methods Sixty-six SP patients admited to the Respiratory Department of the First Peoples Hospital ofNantong City,Jiangsu Province from July 2021 to December 2022 were selected as the research subjects.They were random-ly divid
8、ed into an observation group of33 cases and a control group of33 cases using a random number table method.Thecontrol group received antibiotic ladder lowering therapy,while the observation group received bronchoalveolar lavage com-bined with antibiotic ladder lowering therapy.After 2 weeks of treatm
9、ent,compare the clinical efficacy,adverse reactions,and changes in cellular immunity,inflammatory factors,and lung function indicators between the two groups before and af-ter treatment.Results The total effective rate of the observation group was 87.88%,significantly higher than the controlgroups 6
10、6.67%(X/P=4.228/0.040).After 2 weeks of treatment,the celular immune indicators CD3*,CD4*,and CD4*/CD8*in the observation group were higher than those in the control group,while CD8*was lower than those in the controlgroup(t/P=3.007/0.004,2.457/0.017,2.943/0.005,2.106/0.039).Serum inflammatory facto
11、r C-reactive protein(CRP),procalcito-nin(PCT),interleukin-6(IL-6),tumor necrosis factor-(TNF-)were lower than the control group(t/P=3.027/0.004,3.636/【文献标识码】A1500.001,4.829/0.001,6.248/0.001).The maximum expiratory flow(PEF),forced expiratory volume at 1 second(FEV),andFEV,to forced vital capacity(F
12、VC)ratio(FEV,/FVC)were higher in the lung function group than in the control group(t/P=7.631/0.001,4.887/0.001,5.406/0.05），具有可比性，见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及家属均知情同意并签署知情同意书。1.2病例选择标准纳人标准：均符合中国急诊重症肺炎临床实践专家共识 8 SP诊断标准：符合2项主要指标(需行气管插管机械通气治疗等)中1项、9项次要指标（呼吸频率30 次/min等）中3项确诊者；年龄45 7 6 岁；研究过程中未接受影响疗效评估的其他治疗。排除标
13、准：严重肝肾功能不全者；疑难病杂志 2 0 2 4年2 月第2 3卷第2 期Chin J Diffic and Compl Cas,February 2024,Vol.23,No.2合并恶性心律失常、心肌梗死、心源性肺水肿者；对本研究药物过敏者;急性呼吸衰竭、重度肺功能不全等肺泡灌洗术禁忌者；伴有颅脑外伤、恶性肿瘤者。表12 组重症肺炎患者临床资料比较Tab.1 Comparison of clinical data between two groups of severepneumonia patients指标性别 例(%)年龄(xs,岁)病程(xs,d)CPIS(xs,分)APACHEI评
14、分（s,分）2 2.2 6 4.32合并基础疾病高血压8(24.24)例(%)糖尿病6(18.18)冠心病4(12.12)慢性阻塞性肺疾病8(24.24)1.3治疗方法所有患者均给予扩张支气管、祛痰、吸氧、维持水电解质及酸碱平衡、保护肾功能、营养支持等对症治疗。必要时行机械通气治疗。对照组：给予抗生素降阶梯疗法治疗。亚胺培南一西司他丁钠（默沙东有限公司生产)0.5g加人0.9%氯化钠注射液10 0 ml中静脉滴注（根据患者肾功能耐受情况调整滴注速度,每次6 12 h滴注完毕）。连续治疗3d后根据细菌培养和药敏结果,采用抗生素降阶梯疗法。2 项阴性者,继续使用药物抗感染治疗3 5 d后,再选用针
15、对性强的窄谱抗生素维持治疗。治疗时间为2 周。观察组：给予支气管肺泡灌洗联合抗生素降阶梯疗法。抗生素降阶梯疗法同对照组。支气管肺泡灌洗术：术前禁食禁饮6 8 h,2%利多卡因局部麻醉。经鼻插入纤维支气管镜（珠海迈德豪医用科技有限公司，A41201035），观察主支气管及气管、叶段、亚段支气管，清除气道内分泌物。当纤维支气管镜到达病灶对照组(n=33)男2 2 (6 6.6 7)女11(33.33)60.17 7.267.06 1.147.23 1.05观察组tX值P值(n=33)18(54.55)15(45.45)62.42 7.157.25 1.027.56 1.1223.52 4.1512
16、(36.36)9(27.27)7(21.21)6(18.18)1.0150.3141.2690.2090.7140.4781.2350.2211.208 0.2311.148 0.2840.7770.3780.9820.3220.363 0.547疑难病杂志 2 0 2 4 年2 月第2 3卷第2 期Chin J Diffic and Compl Cas,February 2024,Vol.23,No.2部位后，采用灌洗液（10 0 ml温度37 生理盐水、0.2 g丁胺卡、5mg地塞米松、40 0 0 U糜蛋白酶等组成）反复冲洗（每次灌洗用量5 2 0 ml），至吸出灌洗液清澈时停止。对感染
17、重的肺叶（或肺段）注入敏感抗生素(510 ml）、地塞米松(5mg）。每2 d灌洗1次,连续2周。1.4观察指标与方法1.4.1细胞免疫功能检测：治疗前、治疗2 周后,采集患者空腹静脉血4 ml,采用流式细胞仪（美国贝克曼DxFLEX)检测T淋巴细胞亚群CD3+、C D 4+、C D 8*水平,计算 CD4*/CD8*值。1.4.2血清炎性因子检测：治疗前、治疗2 周后,采集患者空腹静脉血 4 ml,3 000 r/min 离心 10 min 取血清,采用全自动生化分析仪（日本日立7 6 0 0)检测C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-(TNF-)水
18、平。1.4.3肺功能测定：治疗前、治疗2 周后,采用肺功能检测仪（美国麦加菲肺功能仪）检测最大呼气流量（PEF）、第1秒用力呼气容积（FEV）、FEV 占用力肺活量(FVC)比值(FEV,/FVC)。1.4.4不良反应：统计治疗期间咽痒、呕吐、恶心、一过性低氧血症发生率。1.5临床疗效判断标准参照中国急诊重症肺炎临床实践专家共识 8 、Luna 等 7 修订版CPIS拟定疗效判断标准。显效：症状、体征、病原学检查及实验室检查4项均恢复正常,CPIS评分降低7 5%；有效：症状、体征、病原学检查及实验室检查4项指标明显改善,CPIS评分降低30%7 5%;无效：症状、体征、病原学检查及实验室检查
19、4项指标无改善甚至加重，CPIS评分降低 30%。总有效率=（显效+有效)/总例数10 0%。1.6统计学分析采用SPSS20.0软件进行统计学Tab.3 Comparison of serum cellular immune function between the observation group and the control group of severe pneumonia patients be-fore and after treatment组别对照组(n=33)观察组(n=33)t/P对照组内值t/P观察组内值t/P治疗后组间值151.分析。符合正态分布的计量资料用xs表示，
20、组内比较采用配对t检验,2 组间比较采用独立样本t检验。计数资料用频数或率（%）表示，组间比较采用独立样本检验,等级资料采用Z检验。P0.05为差异有统计学意义。2结 果2.12 组临床疗效比较87.88%,明显高于对照组6 6.6 7%（x=4.228,P0.05),见表2。表2 观察组和对照组重症肺炎患者临床疗效比较【例(%)】Tab.2Comparison of Clinical Efficacy between the ObservationGroup and the Control Group in Severe Pneumonia Pa-tients组别例数显效对照组3310(30
21、.30)12(36.36)观察组33Z/X值P值2.22 组患者治疗前后细胞免疫功能比较2组患者CD3*、CD 4*、CD 8*、CD 4*/CD 8*比较差异无统计学意义（P0.05）；治疗2 周后,2 组患者CD3*、CD 4*、CD 4*/CD 8*均高于本组治疗前,CD8+低于本组治疗前（P0.05）,且观察组患者 CD3*、CD4*、C D 4+/C D 8+高于对照组，CD8+低于对照组(P0.05）；治疗2 周后,2 组患者血清CRP、PCT、I L-6、T NF-均低于本组治疗前（P0.01）,且观察组患者血清CRP、PCT、I L-6、T NF-均低于同期对照组(P0.01)
22、,见表4。表3观察组和对照组重症肺炎患者治疗前后血清细胞免疫功能比较（s)时间CD3*(%)治疗前44.12 6.26治疗后56.28 8.32治疗前42.63 6.15治疗后62.52 8.546.710/0.00110.861/0.0013.007/0.004观察组患者总有效率为有效无效总有效率(%）11(33.33)66.6717(51.52)12(36.36)Z=5.0810.079CD4*(%)CD8*(%)34.12 5.4532.04 5.2037.50 6.1728.42 4.2534.54 5.2333.35 5.1441.25 6.2326.25 4.122.359/0.0
23、253.095/0.0044.741/0.0016.198/0.0012.457/0.0172.106/0.0394(12.12)治疗前，CD4+/CD8+1.10 0.321.32 0.351.04 0.301.57 0.342.872/0.0076.766/0.0012.943/0.00587.88X=4.2280.040152Tab.4 Comparison of serum inflammatory factor levels before and after treatment between the observation group and the control group o
24、f se-vere pneumonia patients组别对照组(n=33)观察组(n=33)t/P对照组内值t/P观察组内值t/P治疗后组间值疑难病杂志 2 0 2 4年2 月第2 3卷第2 期Chin J Diffic and Compl Cas,February 2024,Vol.23,No.2表4观察组和对照组重症肺炎患者治疗前后血清炎性因子水平比较（xs)时间CRP(mg/L)治疗前145.53 24.15治疗后48.15 7.43治疗前152.47 22.52治疗后42.68 7.2522.137/0.00126.657/0.0013.027/0.004PCT(ng/L)3.46
25、 0.601.75 0.463.54 0.621.36 0.4112.925/0.00116.923/0.0013.636/0.001IL-6(ng/L)204.13 30.15153.45 23.24212.24 32.26127.50 20.327.647/0.00112.767/0.0014.829/0.001TNF-(ng/L)14.52 3.069.12 1.2515.45 3.127.28 1.14 9,372/0.00114.137/0.0016.248/0.05）；治疗2 周后,2 组PEF、FEV i、FEV,/FV C均高于本组治疗前（P0.01）,且观察组PEF、FEV
26、1、FEV,/FVC高于同期对照组（P0.01）,见表5。表5观察组和对照组重症肺炎患者治疗前后肺功能指标比较(xs)Tab.5Comparison of lung function indicators before and aftertreatment between the observation group and the controlgroup of severe pneumonia patients组别时间PEF(L/s)对照组治疗前1.96 0.44(n=33)治疗后2.82 0.48观察组治疗前1.90 0.42(n=33)治疗后3.76 0.52t/P对照组内值7.601/
27、0.001 6.452/0.001 4.577/0.001t/P观察组内值15.948/0.00113.923/0.001 11.687/0.001t/P治疗后组间值7.631/0.001 4.887/0.001 5.406/0.0012.52组不良反应比较2 组不良反应比较，差异无统计学意义(x=0.098,P=0.322),见表6。表6观察组和对照组治疗期间不良反应比较【例（%）Tab.6Comparison of adverse reactions during treatment betweenthe observation group and the control group组别例
28、数咽痒呕吐恶心一过性低氧血症观察组332(6.06)2(6.06)2(6.06)对照组331(3.03)2(6.06)1(3.03)3讨 论SP也称中毒性肺炎,是一种因病原体诱导所致的肺实质性炎性反应。抗生素抗感染是治疗 SP的主要方法,在传统治疗中抗生素使用遵循“逐代升级、分别袭击”原则的升级疗法，常出现初始抗生素未能覆盖病原谱,导致无法控制致病菌、控制感染效果差的弊治疗前,2端 。初始使用强效广谱抗生素,能够最大限度覆盖所有致病菌,实现迅速控制感染、减少细菌耐药的目的。病情缓解后,根据细菌培养与药敏试验结果,针对性使用窄谱抗生素,可减少抗生素的使用及细菌耐药发生 10 。降阶梯疗法遵循“一
29、步到位、重拳出击”的原则，能够达成“迅速控制临床症状、尽早脱离生命危险”的目标,但对于 SP患者,降阶梯疗法疗效似乎已到“瓶颈 期 。支气管肺泡灌洗术能够直达肺部深处，通过反复冲洗和吸引，能够促进分泌物吸收、缓解气道阻塞。也可通过直接（病灶内注入抗生素）或间接（促进降阶梯疗法抗生素吸收)作用,增强局部血药FEV,(L)FEV,/FVC(%)1.83 0.4054.10 7.342.56 0.5163.43 9.121.72 0.3652.65 7.123.15 0.4775.13 8.45定合计1(3.03)7(21.21)04(12.12)浓度,提高杀灭致病菌效果 12-13。而且肺泡灌洗术
30、也是细菌学检查、指导敏感抗菌药物使用的有效方法 14。一项Meta分析表明，支气管肺泡灌洗术联合药物治疗能够缩短SP患者住院时间（MD=4.38，95%CI=-5.53-3.2 5，P 0.0 0 1）,提高整体有效率(OR=0.16,95%CI=0.13 0.19,P0.001)15 本研究中,观察组有效率明显高于对照组,说明支气管肺泡灌洗术联合药物治疗SP患者,效果值得肯定。SP是一种重度肺部感染性炎性疾病，炎性反应参与SP发生、发展全过程。炎性反应的发生,也是导致肺泡上皮细胞损伤与通透性增加的主要原因 16 CCRP是一种与肺炎链球菌荚膜C多糖结合形成复合物的蛋白质,PCT为无激素活性降
31、钙素前肽物质,两者均为急性时相反应蛋白家族成员，与细菌感染、应激创伤等密切相关 17 。IL-6 是重要内源性趋化因子，TNF-是由巨噬细胞分泌的小分子蛋白,两者均为重要炎性因子,参与机体炎性反应 18 。持续炎性反应也是导致机体免疫应答失衡与免疫抑制的重要原因。抗生素降阶梯疗法初始选用强效广谱抗生素，拮抗炎性反应、控制感染有一定效果 19。但抗生素降阶梯疗法只能发挥基础性治疗作用，由于气道阻塞、血气屏障等因素的影响,局部抗生素血药浓度明显不足,直接影响杀菌效果 2 0 。支气管肺泡灌洗一则可以清除炎性分疑难病杂志2 0 2 4 年2 月第2 3卷第2 期Chin J Diffic and C
32、ompl Cas,February 2024,Vol.23,No.2泌物，二则能够局部注射抗生素，二者均能直接杀菌、抗感染 2 1。同时灌洗液有湿化、刺激气道的作用,能够促进药物扩散与吸收,有增强抗生素血药浓度、间接抗感染的效果 2 2 。姚振刚等 2 3 研究报道,纤维支气管镜肺泡灌洗术联合抗生素降阶梯疗法可通过下调血清IL-6、IL-8、T NF-水平，上调转化生长因子-（T G F-）等途径,抗SP患者炎性反应，也可通过调节 CD3*、CD4、C D 8*、C D 4*/C D 8+水平,改善SP患者免疫功能 2 4。本研究中,观察组患者 CD3*、CD 8*、CD 4*/CD8*高于同
33、期对照组,CRP、PCT、IL-6、T NF-、CD 8+低于对照组,所得结论也支持上述文献观点。肺功能受损是 SP患者常见并发症,如肺泡氧合功能受损、气道阻力增加、肺脏顺应性降低、呼吸衰竭等。抗生素降阶梯疗法能够最大限度杀灭致病菌，迅速控制感染,有利于SP患者肺功能的恢复。支气管肺泡灌洗的反复冲洗与吸引,能够最大限度清除气道分泌物，促进通气功能恢复。而且灌洗液有湿化、刺激气道的作用，能缓解气道黏膜水肿、恢复气道黏膜纤毛功能，诱导咳嗽反射,改善血液循环 2 5。临床研究中,支气管镜肺泡灌洗术能够改善重度急性发作期支气管哮喘患儿肺通气功能（FEV,、FEV,/FV C）2 6 。本研究中，观察组
34、PEF、FEV i1、FEV,/FV C 高于对照组，雷雪超等 2 7 也有类似的文献报道，说明支气管肺泡灌洗术联合抗生素降阶梯疗法能够促进 SP患者肺功能恢复。本研究结果表明，支气管肺泡灌洗术联合抗生素降阶梯疗法可能通过拮抗炎性反应、改善免疫功能、促进肺功能恢复等途径,达到提高 SP患者临床疗效的目的。本研究尚缺乏联合治疗可能作用机制的深入分析,同时也缺乏临床疗效与免疫细胞功能、炎性反应、肺功能的相关性分析,可能会导致所得结论的偏倚,需要在后续研究中进一步完善。利益冲突：所有作者声明无利益冲突作者贡献声明朱浩：论文设计与实施、论文撰写；姜剑松：负责资料收集与整理,数据统计；顾维立：提出研究思
35、路、项目指导、文献调研及整理,设计论文框架、论文审核；王颖：数据统计分析，课题实施参考文献1章婵，娄可,饶文娇，等.高流量氧疗辅助丙种球蛋白治疗对老年重症肺炎患者免疫、炎症水平的影响J.中国老年学杂志，2023,43(1):2876-2879.D0I:10.3969/j.issn.1005-9202.2023.12.016.2Deshpande A,Richter SS,Haessler S,et al.De-escalation of empiricantibiotics following negative cultures in hospitalized patients withpne
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