1、ACEI/ARB的肾保护作用的肾保护作用 及其药学监护及其药学监护 山东省千佛山医院山东省千佛山医院 黄黄 欣欣 2022.9.18 1 主要内容主要内容 RAAS简介 ACEI药理作用及机制 ACEI/ARB肾保护作用 ACEI/ARB临床应用 ACEI/ARB药学监护 2 缩略语缩略语 RAS(renin-angiotensin system,肾素-血管紧张素系统)RAAS(renin-angiotensin-aldosterone system,肾素-血管紧张素-醛固酮系统)Ang(angiotensin,血管紧张素)AT1(angiotensin type 1 receptor,血管紧
2、张素1型受体)ACEI(angiotensin-converting enzyme inhibitor)ARB(angiotensin receptor antagonist)GFR(glomerular filtration rate,肾小球滤过率)SNGFR(single nephron glomerular filtration rate,单个肾单位GFR)PGC(glomerular capillary hydraulic pressure,肾小球毛细血管静水压)TGF-(transforming growth factor-，转化生长因子-)ECM(extracellular mat
3、rix,细胞外基质)PAI-1(plasminogen activator inhibitor-1,纤溶酶原激活剂抑制物-1)3 主要内容主要内容 RAAS简介 ACEI药理作用及机制 ACEI/ARB肾保护作用 ACEI/ARB临床应用 ACEI/ARB药学监护 4 RAAS简介简介 组成成份 肾素 血管紧张素原 血管紧张素肽 血管紧张素转化酶 血管紧张素受体 醛固酮 功能 5 RAAS简介简介 组成成份 功能 对血管血压的影响 外周阻力增加，血压升高；血管平滑肌细胞肥大、增生，血管壁厚度增加，血管壁顺应性降低，并引起重构 对心脏的影响 Ang对心脏各部位组织均有作用；对心肌有明显的正性肌力
4、和正性频率作用，促进心肌肥厚和重构 对肾脏的影响 对入球小动脉和出球小动脉有直接收缩作用；对Na+再吸收的影响；对GFR的影响；对肾小球血管间质细胞的影响 对肾上腺皮质的影响 促进醛固酮的释放，增加水钠潴留，促进心肌间质纤维化，在心肌肥厚和心肌重构中起重要作用 6 主要内容主要内容 RAAS简介 ACEI药理作用及机制 ACEI/ARB肾保护作用 ACEI/ARB临床应用 ACEI/ARB药学监护 7 ACEI药理作用药理作用 降压作用 对血流动力学的影响 抑制和逆转心血管重构 保护血管内皮细胞作用 对肾脏的保护作用 抗动脉粥样硬化作用 8 ACEI作用机制作用机制 抑制ACE的活性 抑制缓激
5、肽的降解 抑制交感神经活性 去除自由基作用 9 ACEI作用机制作用机制 抑制血浆与组织中的ACE，减少Ang的生成，降低循环与组织中的Ang，减弱其收缩血管作用，降低外周血管阻力 心肌 阻止Ang促心肌细胞肥大，抑制Ang促心肌细胞凋亡 预防与逆转心肌肥厚，对缺血心肌有保护作用，从而改善心脏的舒缩功能 血管 阻止Ang促平滑肌细胞和成纤维细胞增殖 抑制血管肥厚，降低血管僵硬度，改善动脉顺应性 肾脏 减弱Ang的抗利尿作用 肾上腺 减少Ang引起的醛固酮分泌，促进水钠排泄，减轻水钠潴留 主要内容主要内容 RAAS简介 ACEI药理作用及机制 ACEI/ARB肾保护作用 ACEI/ARB临床应用
6、 ACEI/ARB药学监护 11 ACEI/ARB肾保护作用肾保护作用 Ang致肾脏损伤机制 ACEI/ARB药效学差异 12 Ang致肾脏损伤机制致肾脏损伤机制 血流动力学 肾单位丧失后健存肾单位代偿 肾小球血流量增加 PGC 升高 SNGFR升高 健存肾单位高负荷、肥大 肾脏病进展 非血流动力学 13 Ang致肾脏损伤机制致肾脏损伤机制 血流动力学 非血流动力学 TGF-和ECM PAI-1 巨噬细胞 醛固酮 14 ACEI/ARB 药效学差异药效学差异 作用位点 AT亚型 醛固酮水平 PAI-1抗原 缓激肽系统 但二者的肾保护作用主要是通过抑制Ang 与AT1的结合实现的 15 主要内容
7、主要内容 RAAS简介 ACEI药理作用及机制 ACEI/ARB肾保护作用 ACEI/ARB临床应用 ACEI/ARB药学监护 16 ACEI/ARB临床应用临床应用 ACEI/ARB药物说明书中的适应症 ACEI/ARB治疗CKD的循证医学试验 各类指南推荐适应症 17 ACEI/ARB药物说明书中的适应症药物说明书中的适应症 类别类别 通用名通用名 适应症适应症 ACEI 卡托普利 高血压；心力衰竭 培哚普利 高血压；心力衰竭 贝那普利 各期高血压；充血性心力衰竭或其辅助治疗 赖诺普利 原发性和肾性高血压；充血性心力衰竭；急性心肌梗塞 依那普利 各期原发性高血压；肾血管性高血压；各级心力衰
8、竭；心衰预防等 雷米普利 原发性高血压；充血性心力衰竭；急性心肌梗死后的轻中度心力衰竭 ARB 氯沙坦 原发性高血压 缬沙坦 轻中度原发性高血压 厄贝沙坦 原发性高血压 替米沙坦 原发性高血压 坎地沙坦 原发性高血压 18 ACEI治疗治疗CKD的循证医学试验的循证医学试验 试验试验 药物药物 病人病人 终点终点 结果结果 AIPRI(1996)贝那普利10mg/d vs 安慰剂 轻中度肾功不全患者 血清肌酐倍增或需要透析 治疗组到达联合终点的危险减少了53%，其中轻度肾功不全者减少了71%，中度肾功不全者减少了46%REIN(1999)雷米普利5mg/d vs 安慰剂 非DN CKD患者 血
9、清肌酐倍增或到达ESRD 第一阶段治疗组到达联合终点的危险减少了51%；第二阶段治疗组到达ESRD的危险减少了56%，进展成大量蛋白尿的危险性减少了52%AASK（2001）雷米普利2.5-10mg/d vs 美托洛尔或氨氯地平 CKD患者 GFR下降50%以上，到达ESRD或死亡 与美托洛尔组及氨氯地平组比较，雷米普利组到达联合终点的危险性分别下降了22%及38%ESPIRAL(2001)福辛普10-30mg/d vs硝苯地平控释片 进行性肾功不全及高血压患者 血清肌酐倍增或需要透析 福辛普利组到达联合终点的危险减少了44%19 ARB治疗治疗CKD的循证医学试验的循证医学试验 试验试验 药
10、物药物 病人病人 终点终点 结果结果 RENAAL(2001)氯沙坦50-100mg/d vs 安慰剂 DN 4期肾功不全患者 血清肌酐倍增，到达ESRD或死亡 ARB组到达主要终点的危险减少了16%，其中血清肌酐倍增的危险减少了25%，到达ESRD的危险减少了28%IDNT(2001)厄贝沙坦75-300mg/d vs 氨氯地平2.5-10mg/d及安慰剂 DN 4期肾功不全患者 血清肌酐倍增，到达ESRD或死亡 ARB组到达主要终点的危险较氨氯地平组减少了23%，较安慰剂组减少了20%，其中血清肌酐倍增的危险分别减少了37%和33%，到达ESRD的危险均减少了23%IRMA2(2001)厄
11、贝沙坦150或300mg/d vs 安慰剂 DN 3期患者 进入DN 4期 到达主要终点患者数安慰剂组为14.9%，厄贝沙坦300mg/d组为5.2%，厄贝沙坦150mg/d组为9.7%MARVAL(2002)缬沙坦80-160mg/d vs 氨氯地平5-10mg/d DN 3期患者 缬沙坦组比氨氯地平组尿白蛋白排泄量减少明显（44%vs 8%），微量白蛋白尿阴转率高（29.9%VS 14.5%）INNOVATION()替米沙坦40或80mg/d vs 安慰剂 DN 3期患者 20 各类指南推荐适应症各类指南推荐适应症 指南指南 推荐内容推荐内容 JNC-CKD和DM为应用ACEI/ARB的强
12、适应症；有大量蛋白尿或合并DM的患者应采用ACEI或ARB治疗高血压 WHO/ISH CKD和1型DN为应用ACEI的强适应症，2型DN为应用ARB的强适应症 中国糖尿病防治指南 DN患者均需服用ACEI或ARB，不论其是否伴高血压 NKF K/DOQI Clinical Practice Guidelines on Hypertension and Antihypertensive Agents in Chronic Kidney Disease 糖尿病肾病患者无论伴或不伴有高血压均应当应用ACEI或ARB药物（A）对于非糖尿病肾病伴有点尿总蛋白与肌酐比值200mg/g的患者，无论有无高血压
13、均应当使用ACEI或ARB药物（A、C）21 各类指南推荐适应症各类指南推荐适应症 指南指南 推荐内容推荐内容 2007年ESC 非ST段抬高型急性冠脉综合征指南 ACEI适用于LVEF40%以及有糖尿病、高血压或CKD患者的长期使用，除 非有禁忌证（I-A）ACEI应考虑在所有患者中应用以预防缺血事件的再发（IIa-B）ARB应考虑用于不能耐受ACEI和/或有心力衰竭或LVEF40%的MI患者(I-B)2005年 ACC/AHA 成人慢性心力衰竭诊断与治疗指南 ACEI:LVEF下降的有症状的心衰患者为其类适应证，LVEF正常的有症状 的心衰患者为b类适应证。ARB:在 ACEI不能耐受时为
14、类适应症。a类指征中也可以作为一线药物，特别是已经在应用的患者。2007年中国 慢性稳定性心绞痛防治指南 所有合并糖尿病、心力衰竭、左室收缩功能异常、高血压或CKD的患者，均应使用 ACE I。其他冠心病患者也建议长期服用ACEI，但低危的患者获益可能较小。不能耐受 ACEI的慢性心绞痛患者，如合并高血压、心力衰竭或心肌梗死后左室收缩功能异常，可改用ARB作为替代治疗 2005年中国 高血压防治指南 ACEI适应症：充血性心力衰竭，心梗后左室功能不全，非糖尿病肾病，1 型糖尿病肾病，蛋白尿 ARB适应症：2 型糖尿病肾病，蛋白尿，糖尿病微量白蛋白尿，左室肥厚 22 主要内容主要内容 RAAS简
15、介 ACEI药理作用及机制 ACEI/ARB肾保护作用 ACEI/ARB临床应用 ACEI/ARB药学监护 23 ACEI/ARB药学监护药学监护 不良反响 肌酐升高 血钾升高 咳嗽 24 ACEI/ARB致肌酐升高致肌酐升高 机制 ACEI/ARB对肾小球出球小动脉的扩张作用强于对入球小动脉的作用，肾小球有效滤过压缺乏，GFR下降，肌酐升高 通常发生于肾小球入球小动脉血流减少时，此时，出球小动脉需要依赖Ang 的收缩作用才能保证超滤所需压力 ACEI增强缓激肽的扩血管作用 危险因素 25 ACEI/ARB致肌酐升高致肌酐升高 机制 危险因素 依赖Ang 来维持血压和肾脏出球小动脉收缩的病人
16、有显著的血流动力学改变的病人，如肾动脉狭窄，尤其是双侧狭窄 有效肾动脉血流降低的病人，尤其是由于充血性心力衰竭、过度利尿导致的容量缺乏、肝硬化腹水病人、肾病综合征患者 联合用药 NSAID 环孢素 造影剂 26 ACEI/ARB致肌酐升高致肌酐升高?ACEI在肾脏病中正确应用的共识?用药头两月血清肌酐(SCr)可轻度上升(升幅30)，为正常反响，勿停药 已有临床观察证实出现SCr轻度上升者远期预后甚至比服药后SCr不变者好，因为这说明患者的出球小动脉对药物敏感，用药能有效减低肾小球内“三高，延缓肾小球硬化发生 如果用药过程中SCr上升过高(升幅3050)，那么为异常反响，提示肾缺血。出现此情况时应停用ACEI，并努力寻找肾缺血病因设法解除，假假设肾缺血能被纠正且SCr恢复至用药前水平，那么可再用ACEI；否那么，不宜再用 27 病例 患者，女，54岁 高血压年，最高达160/110mmHg，肾功能异常月 2022年4月22日外院血常规：WBC 6.40 x109/L,HGb:146g/L，PLT：373x109/L，尿常规：尿潜血+，尿素9.55mmol/L，肌酐107umol/L 2