1、FEM-PM001/01-3/2010 BIG1-98研究中研究中 总生存优势带来的临床启示总生存优势带来的临床启示 远处转移对乳腺癌生存的影响远处转移对乳腺癌生存的影响 早期乳腺癌的复发顶峰早期乳腺癌的复发顶峰 在术后在术后2-3年最显著年最显著 ECOG=东部肿瘤协作组 xSaphner et al.J Clin Oncol.1996;14:2738.Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group.Lancet.1998;351:1451;Update of Houghton.J Clin Oncol.2022;23(16S):24s.A
2、bstract 582.年年 不同淋巴结状态的不同淋巴结状态的 复发风险复发风险 EBCTCG1998中未治疗的患者中未治疗的患者 荟萃荟萃-分析分析 淋巴结阳性淋巴结阳性 淋巴结阴性淋巴结阴性 年复发率年复发率(%)不同激素受体状态的不同激素受体状态的 复发风险复发风险 患者接受化疗或内分泌治疗或两者均接受患者接受化疗或内分泌治疗或两者均接受 (10项项ECOG研究研究)*ER阴性阴性(n=1305)ER阳性阳性(n=2257)复发风险比复发风险比 年年 超过超过2/3的乳腺癌复发事件是远处转移的乳腺癌复发事件是远处转移 他莫昔芬辅助治疗中的复发他莫昔芬辅助治疗中的复发(来自来自ATAC和和
3、BIG1-98研究的数据研究的数据)远处转移远处转移(61%-75%)对侧乳腺癌对侧乳腺癌(9%-11%)局部复发局部复发(16%-28%)Baum et al.Lancet.2002;359:2131.Th rlimann et al.N Engl J Med.2022;353:2747.5 远处转移导致更高死亡风险远处转移导致更高死亡风险 x 风险风险比和比和P值值均相均相对对于没有复于没有复发发的患者的患者 相相对对死亡死亡风险风险(HR)x P0.001 P0.001 P=0.01 远处转远处转移移 局部局部转转移移 对侧转对侧转移移 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Lam
4、erato et al.J Clin Oncol.2022;23(16S):62s.Abstract 738.长期随访后，远处转移危害持续存在长期随访后，远处转移危害持续存在 x作为首发事件 L et al.Cancer.2002;94:2813.局部复发局部复发x 远处转移远处转移x 5年生存率年生存率 10年生存率年生存率 76%22%56%9%0 20 40 60 80 100 总生存率总生存率(%)减少远处转移预示总生存改善减少远处转移预示总生存改善 Bonadonna et al.N Engl J Med.1995;332:901;Fisher et al.N Engl J Med.
5、1989;320:479;J Natl Cancer Inst.1996;88:1529;J Clin Oncol.1996;14:1982;J Natl Cancer Inst.2004;96:1823;J Clin Oncol.1990;8:1005;J Natl Cancer Inst.1997;89:1673;Martin et al.N Engl J Med.2022;352:2302;Romond et al.N Engl J Med.2022;353:1673.多项研究显示：多项研究显示：降低远处转移与改善总生存同步降低远处转移与改善总生存同步 研究研究 治疗方案治疗方案 中位随
6、访中位随访(年年)DDFS%(P)OS%(P)B-16 AC+TAM vs.TAM单药单药 3 83 vs 73(0.04)93 vs 85(0.04)B-20 化疗化疗+TAM vs.TAM单药单药 5 91 vs 87(0.006)96 vs 94(0.03)B31/N9831(AC P)+(T T)vs.AC P 2 90 vs 74(0.0001)91 vs 87(0.015)MILAN CMF 化疗化疗 vs.不治疗不治疗 19.4 56 vs 46*34 vs 24(0.04)x Bonadonna 文章中提到的主要疗效就是降低远处转移，但是没有提到P值 9 1.Th rliman
7、n et al.N Engl J Med 2022;353:274757;2.Mauriac L,et al.Ann Oncol.2022;18(5):859-867.BIG 1-98：来曲唑早期降低远处转移：来曲唑早期降低远处转移 0.001 0.73 至远处转移时间至远处转移时间 26个月随个月随访访 1(N=8,010)所有所有4组组人群，包含人群，包含C,D组换药组换药后后30天内的所有事件天内的所有事件 P值值 风险比风险比(LET:TAM)无病生存无病生存 至复发时间至复发时间 0.81 0.72 0.003 0.001 05101520250123456TAM LET 随随访访年
8、年 患者比例患者比例(%)10 ATAC:未能早期降低远处转移未能早期降低远处转移 0510152025012345668 个月个月 ANA TAM HR 95%CI P值值 HR+226 265 0.84(0.70-1.00)0.06 1.Howell A et al;ATAC Trialists Group.Lancet.2022;365:60-62;2.Forbes JF et al.Lancet Oncol.2022;9:45-53.ANA TAM 随随访访年年 患者比例患者比例(%)至远处转移时间到100个月才出现统计学的意义2 治疗结束后 中位中位68个月随访个月随访1，至远处转移
9、时间，至远处转移时间(N=5,216 HR+人群人群)初始初始AI治疗减少早期远处转移治疗减少早期远处转移 初始AI辅助研究中，TAM组发生远处转移的比例相似(BIG1-98 vs ATAC:3.3%vs 4.6%)在初始2-2.5年，AI有效减少术后复发，来曲唑减少复发和远处转移风险30%;阿那曲唑减少复发风险17%,减少远处转移7%ATAC1 2.5年回忆性分析年回忆性分析(N=6241)BIG 1-9822年回忆性分析年回忆性分析(N=7707)-17%-30%-7%-30%复发复发 远处转移远处转移 1.Houghton.Ann Oncol.2022;17(suppl 9):ix94.
10、Abstract 243PD.2.Mauriac et al.Ann Oncol.2022;18:859-867.复发复发 远处转移远处转移 事件数事件数 事件数事件数 133 143 196 236 87 125 117 168 BIG1-98长期随访长期随访76个月个月 弗隆弗隆 vs 他莫昔芬是否有生存优势？他莫昔芬是否有生存优势？BIG1-98核心分析：中位随访核心分析：中位随访26和和61月月 TAM:N=911 0 2 5 随随 机机 分分 组组 随随 机机 分分 组组 LET:N=917 TAM:N=1548 LET:N=1546 TAM LET:N=1548 LET TAM:N
11、=1540 A B C D A B Big 1-98 核心分析核心分析 答复的问题答复的问题 肯定了肯定了5 5年弗隆优于年弗隆优于TAM 研究人群为研究人群为80108010人，已发表人，已发表 的是的是中位随访中位随访2626和和6161个月数据个月数据 中位随访中位随访2626月：月：St.Gallen 2022 St.Gallen 2022 ASCO 2022 ASCO 2022 发表于发表于NEJM 2022NEJM 2022 中位随访中位随访6161月月 St.Gallen 2022St.Gallen 2022 BIG 1-98单药分析：中位随访单药分析：中位随访51和和76月月
12、TAM:N=911 0 2 5 随随 机机 分分 组组 随随 机机 分分 组组 LET:N=917 TAM:N=1548 LET:N=1546 TAM LET:N=1548 LET TAM:N=1540 A B C D A B 肯定了肯定了5年弗隆优于年弗隆优于TAM，数据仅来自单药治疗组。数据仅来自单药治疗组。研究人群为研究人群为4922人。已人。已 发表中位随访发表中位随访51和和76月数据月数据 Big 1-98 单药分析答复的问题单药分析答复的问题 发表于发表于JCO 2022 中位随访中位随访51月月 SABC 2022 中位随访中位随访76月月 BIG1-98核心分析：中位随访核心
13、分析：中位随访26月结果月结果 N=8010.来曲唑来曲唑 更好更好 他莫昔他莫昔芬芬 更好更好 事件数事件数(LET:TAM)风险比风险比(LET:TAM)(CI)P值值 DFS 351 428 0.81 (0.70-0.93)0.003 总生存率总生存率 166 192 0.86 (0.70-1.06)0.16 全身全身 DFS*323 383 0.83 (0.72-0.97)0.02 DFS(不包括第二原发肿不包括第二原发肿瘤瘤)296 369 0.79 (0.68-0.92)0.002 至远处转移时间至远处转移时间 184 249 0.73 (0.60-0.88)0.001 至复发时间
14、至复发时间 228 310 0.72 (0.61-0.86)2 cm(35%vs.26%)随随机机 Tamoxifen Letrozole 0 2年年 5年年 ITT分析分析 删失分析删失分析 Tamoxifen Letrozole 0 2年年 5年年 25%随随机机 Mouridsen H et al.N Engl J Med 2022;361:766-76.风险比风险比 事件事件 来曲唑来曲唑 他莫昔芬他莫昔芬 风险比风险比(95%CI)意向治疗意向治疗 P值值 无病生存无病生存 意向治疗意向治疗*删失分析删失分析 N=2463 509 N=2459 565 0.88(0.78-0.99)
15、0.84(0.74-0.95)0.03 总生存率总生存率 意向治疗意向治疗 删失分析删失分析 303 343 0.87(0.75-1.02)0.81(0.69-0.94)0.08 至远处转移时间至远处转移时间 意向治疗意向治疗 删失分析删失分析 257 298 0.85(0.72-1.00)0.81(0.68-0.96)0.05 BIG1-98单药分析：中位随访单药分析：中位随访76月结果月结果 2022年他莫昔芬单药治疗组揭盲，年他莫昔芬单药治疗组揭盲，61925.2%例患者交叉到来曲唑组例患者交叉到来曲唑组 1.0 0.5 0.75 1.25 1.5 来曲唑更好来曲唑更好 他莫昔芬更好他莫
16、昔芬更好 Mouridsen H et al.N Engl J Med 2022;361:766-76.ITT分析分析 删失分析删失分析 1 2 3 4 5 年年 2 yrs LET TAM ITT 生存生存 1 2 3 4 5 2 yrs LET TAM 删删失失 生存生存 年年 意向治疗分析意向治疗分析:不利于不利于LETLET换药人群可能从来曲换药人群可能从来曲唑治疗中获益唑治疗中获益 删失分析删失分析:不利于不利于TAM(TAM组已经复发的患者无组已经复发的患者无法被删失法被删失 ITT分析和删失分析均会造成偏倚分析和删失分析均会造成偏倚 19 Adjusting for Selective Crossover in Analyses of Letrozole Versus Tamoxifen in the BIG 1-98 Trial Meredith Regan,ScD IBCSG Group Statistician for the BIG 1-98 Collaborative Group International Breast Cancer Study Group I