1、DIC诊断与治疗研究进展诊断与治疗研究进展 协和医院血液科协和医院血液科 宋善俊宋善俊 一、一、关于发病机制关于发病机制 一强调组织因子一强调组织因子TFTF在在DICDIC发病中的发病中的 主导作用主导作用 1 1、人体多种组织富含人体多种组织富含TFTF 2 2、多种血细胞可合成或表达多种血细胞可合成或表达TFTF，特别是单特别是单 核细胞核细胞 3 3、病理条件下病理条件下，人体多种组织人体多种组织、细胞可异常细胞可异常 表达表达TFTF肿瘤细胞肿瘤细胞 4 4、多种外源性物质具有多种外源性物质具有TFTF样作用样作用 5 5、TFTF通过双重途径激活凝血过程通过双重途径激活凝血过程 6
2、 6、炎性因子的致病作用：研究发现炎性因子炎性因子的致病作用：研究发现炎性因子 TNFTNF-、ILIL-6 6等可显著上调等可显著上调TFTF的表达的表达，而抗而抗 炎因子炎因子ILIL-1010等可明显下调等可明显下调TFTF。不同部位细不同部位细 胞表达及分泌的胞表达及分泌的TFTF其生物活性差异极大其生物活性差异极大 7 7、通过分子生物学技术调控通过分子生物学技术调控TFTF取得显著进展取得显著进展 0 05 510101515202025251 12 23 34 45 56 6TF，%图图1 NF1 NF-kB decoykB decoy对对HUVECHUVEC膜外表膜外表TFTF
3、表达的作用表达的作用 051015202530TF U/1106细胞 PBMC U937 对照组对照组(rhIL-6 100ng/L 0h)rhIL-6 100ng/L(4h)+rhIL-6 MoAb 10ug/L(4h)图图1 rhIL1 rhIL-6 6增强增强PMBCsPMBCs和和U937U937细胞的细胞的PCAPCA 与对照组比较与对照组比较xP0.01xP0.01，与，与ILIL-6 6组比较组比较P0.01P0.01 00.20.40.60.811.21.41.61.82PBMCs 对照组对照组 rhIL-6 100ng/L 24h rhIL-6100ng/L+rhIL-6Mo
4、Ab 10ug/L 24h 图1 rhIL-6对PBMCs TF含量的影响 与对照组比较xP0.01，与IL-6组比较P0.01 二血小板活化在二血小板活化在DICDIC发生中的作用发生中的作用 1 1、血小板聚集血小板聚集 2 2、TXATXA2 2生成生成，血管收缩血管收缩 3 3、PFPF-3 3生成生成，凝血加速凝血加速 4 4、ADPADP、5 5-HTHT生成生成，血小板聚集加速血小板聚集加速 5 5、活化血小板激活、活化血小板激活、，启动内源，启动内源 性凝血过程性凝血过程 三三DICDIC发病中的两个关键物发病中的两个关键物 -凝血酶和纤溶凝血酶和纤溶酶酶 1 1、凝血酶见图、
5、凝血酶见图1 1 凝血酶原 凝血酶 因子激活 灭活抗凝血酶 纤维蛋白原 血小板聚集 纤维蛋白 因子激活 因子活性增加 因子激活 不稳定纤维蛋白 稳定纤维蛋白交联 凝凝 血血 酶酶 2 2、纤溶酶、纤溶酶 降解纤维蛋白原降解纤维蛋白原 降解多种凝血因子降解多种凝血因子 FDPFDP形成形成-血小板功能抑制，血管通透血小板功能抑制，血管通透 性增加，休克性增加，休克 纤溶酶原及纤溶激活剂共受体纤溶酶原及纤溶激活剂共受体AnnexinAnnexin-相关相关研究及其临床意义：研究及其临床意义：a.Annexina.Annexin-是纤溶酶原及组织纤溶酶原活化是纤溶酶原及组织纤溶酶原活化物物 的共受体
6、，其在的共受体，其在APLAPL细胞外表异常高表达细胞外表异常高表达 b.b.原发性纤溶亢进是急性早幼粒细胞白血病原发性纤溶亢进是急性早幼粒细胞白血病 APLAPL患者出血的重要原因之一患者出血的重要原因之一 c.c.三氧化二砷、维甲酸可改善与纤溶亢进相关三氧化二砷、维甲酸可改善与纤溶亢进相关的的 出血病症，我们的研究提示，上述两种药物出血病症，我们的研究提示，上述两种药物可可 下调下调 AnnexinAnnexin-在在APLAPL细胞的表达，降低纤细胞的表达，降低纤纤溶系统在纤溶系统在DICDIC中作用中作用 PAI-1/2/3 接触系统 C1抑制剂 2抗纤溶酶 纤维蛋白降解 纤溶酶原纤溶
7、酶原 纤溶酶纤溶酶 因子因子aa T T-PAPA U U-PAPA Annexin IIAnnexin II 3 3、炎性细胞因子等对、炎性细胞因子等对DICDIC发病的作用发病的作用 1IL-6是人体最具代表的细胞炎性因子。小鼠试验证是人体最具代表的细胞炎性因子。小鼠试验证 实：实：IL-6可使培养之人脐静脉内皮细胞可使培养之人脐静脉内皮细胞TF表达增加表达增加 10倍，倍，IL-10可抑制这一效应可抑制这一效应 2TNF：刺激内皮细胞生成及分泌：刺激内皮细胞生成及分泌TF；下调；下调TM，抑制，抑制 PC激活；抑制纤溶系统激活；抑制纤溶系统 3IL-1：体外试验强烈刺激内皮细胞表达：体外
8、试验强烈刺激内皮细胞表达TF；狒狒败；狒狒败 血症模型中，用血症模型中，用IL-1受体阻抗剂可阻断凝血激活受体阻抗剂可阻断凝血激活 二、诊断标准及二、诊断标准及 临床分期分型临床分期分型 一诊断标准一诊断标准 20012001年全国第七届血栓与止年全国第七届血栓与止血会议标准血会议标准 一般诊断标准一般诊断标准 1 1、存在易于引起存在易于引起DICDIC根底疾病根底疾病，如感染如感染、恶性恶性 肿瘤肿瘤、病理产科病理产科、大型手术及创伤等大型手术及创伤等 2 2、有以下两项以上临床表现有以下两项以上临床表现 多发性出血倾向多发性出血倾向 不易以原发病解释的微循环衰竭或休克不易以原发病解释的微
9、循环衰竭或休克 多发性微血管栓塞病症多发性微血管栓塞病症、体征体征，如皮肤如皮肤、皮皮 下下 、粘膜栓塞坏死及早期出现的肾粘膜栓塞坏死及早期出现的肾、肺肺、脑脑 等脏器功能不全等脏器功能不全 抗凝治疗有效抗凝治疗有效 3 3、实验室检查符合以下标准：实验室检查符合以下标准：同时有以下三项以上异同时有以下三项以上异常常 血小板低于血小板低于100100109109/L/L或进行性下降或进行性下降 纤维蛋白原纤维蛋白原1 1.5 5g/Lg/L或呈进行性下降或呈进行性下降，或或 4 4.0 0g/Lg/L 3 3P P试验阳性或试验阳性或FDPFDP2020mg/Lmg/L或或D D二聚体二聚体水
10、平升水平升 高高阳性阳性 凝血酶原时间缩短或延长凝血酶原时间缩短或延长3 3秒以上或呈秒以上或呈动态性动态性 变化或变化或APTTAPTT延长延长1010秒以上秒以上 肝病合并肝病合并DICDIC的实验室诊断标准的实验室诊断标准 1 1、血小板血小板5050109109/L/L或有两项以上血小板活化或有两项以上血小板活化 产物升高产物升高-TGTG，PFPF4 4，TXBTXB2 2，GMPGMP-140140 2 2、纤维蛋白原纤维蛋白原1 1.0 0g/Lg/L 3 3、血浆因子血浆因子:C C活性活性5050 4 4、凝血酶原时间延长凝血酶原时间延长5 5s s以上或呈动态性变化以上或呈
11、动态性变化 5 5、3 3P P试验阳性或血浆试验阳性或血浆FDPFDP6060mg/Lmg/L或或D D-二聚体水二聚体水 平升高平升高 白血病并发白血病并发DICDIC实验室诊断标准实验室诊断标准 1 1、血小板血小板505010109 9/L/L或呈进行性下降或血小板活或呈进行性下降或血小板活 化化、代谢产物水平增高代谢产物水平增高 2 2、血浆纤维蛋白原含量血浆纤维蛋白原含量1 1.8 8g/Lg/L 3 3、血浆因子血浆因子:C C活性活性5050 4 4、凝血酶原时间延长凝血酶原时间延长5 5s s以上或呈动态性变化以上或呈动态性变化 5 5、3 3P P试验阳性或血浆试验阳性或血
12、浆FDPFDP6060mgmgL L或或D D二聚体二聚体 水平升高水平升高 基层医院基层医院DICDIC实验室诊断参考标准实验室诊断参考标准 同时有以下三项以上异常：同时有以下三项以上异常：1 1、血小板血小板100100109109/L/L或呈进行性下降或呈进行性下降 2 2、血浆纤维蛋白原含量血浆纤维蛋白原含量1 1.5 5g/Lg/L，或进行性下降或进行性下降 3 3、3 3P P试验阳性或血浆试验阳性或血浆FDPFDP2020mg/Lmg/L 4 4、凝血酶原时间缩短或延长凝血酶原时间缩短或延长3 3s s以上或呈动态性变化以上或呈动态性变化 5 5、外周血破碎红细胞比例外周血破碎红
13、细胞比例1010%6 6、血沉低于血沉低于1010mm/hmm/h 按病理过程分型按病理过程分型 1 1、血栓形成为主型血栓形成为主型 2 2、纤溶过程为主型纤溶过程为主型 两者特征见表两者特征见表1 1 二分型二分型 表表1 1 血栓形成为主型与纤溶过程为主型血栓形成为主型与纤溶过程为主型DICDIC主要特点主要特点 类别类别 血栓形成为主型血栓形成为主型 纤溶过程为主型纤溶过程为主型 病病 因因 多见于感染型多见于感染型DICDIC 多见于肿瘤型多见于肿瘤型DICDIC 发病时期发病时期 DICDIC早、中期早、中期 DICDIC后期后期 临床特征临床特征 皮肤、粘膜坏死脱落皮肤、粘膜坏死
14、脱落 休克、脏器功能衰竭为主休克、脏器功能衰竭为主 多发或迟发性出血为主多发或迟发性出血为主 治疗原则治疗原则 抗凝、血小板及凝血因子补充抗凝、血小板及凝血因子补充 抗纤溶治疗抗纤溶治疗 按临床经过分型按临床经过分型 急性型急性型 慢性型慢性型 表表2 2 急性型与慢性型急性型与慢性型DICDIC的不同特点的不同特点 急性型急性型 慢性型慢性型 基础疾病基础疾病 感染、手术、创伤、病理产科、感染、手术、创伤、病理产科、医源性因素医源性因素 肿瘤、变态反应、妊娠过程肿瘤、变态反应、妊娠过程 临床表现临床表现 微循环障碍、脏器功能衰竭严重微循环障碍、脏器功能衰竭严重、多见，早期较轻，中后期严重、多
15、见，早期较轻，中后期严重而广泛而广泛 以轻、中出血为主要表现，以轻、中出血为主要表现，可无微循环障碍及脏器功能可无微循环障碍及脏器功能 衰竭衰竭 病病 程程 7日日以内以内 1414日以上日以上 实验检查实验检查 多属失代偿型多属失代偿型 多属代偿型或超代偿型多属代偿型或超代偿型 治疗及疗效治疗及疗效 综合疗法、单独抗凝治疗可综合疗法、单独抗凝治疗可加重加重出血出血 抗凝与抗纤溶联合治疗有效抗凝与抗纤溶联合治疗有效 转转 归归 较凶险较凶险 多数可纠正多数可纠正 三临床分期三临床分期 1 1、临床前期临床前期前前DICDIC 2 2、早期早期高凝期高凝期 3 3、中期中期低凝期低凝期 4 4、
16、晚期晚期纤溶亢进期纤溶亢进期 临床前期临床前期前前DICDIC DICDIC临床前期亦称前临床前期亦称前DICDIC (Pre(Pre DIC)DIC)。是指在是指在DICDIC根底疾病存在的前提下根底疾病存在的前提下，体体内与凝血内与凝血、纤溶过程有关各纤溶过程有关各系统或血液流变学方面等发系统或血液流变学方面等发 前前DICDIC诊断参考标准诊断参考标准 19991999年全国第六届血栓与止血会年全国第六届血栓与止血会议制定的前议制定的前DICDIC诊断标准诊断标准 1 1、存在易致存在易致DICDIC的疾病根底的疾病根底 2 2、有以下有以下1 1项以上临床表现项以上临床表现 皮肤皮肤、粘膜栓塞粘膜栓塞，灶性缺血灶性缺血性坏死及溃疡形成等性坏死及溃疡形成等 原发病的微循环障碍原发病的微循环障碍，如皮如皮肤苍白肤苍白、湿冷及紫绀等湿冷及紫绀等 不明原因的肺不明原因的肺、肾肾、脑等轻脑等轻度或可逆性脏器功能障碍度或可逆性脏器功能障碍 抗凝治疗有效抗凝治疗有效 3 3、有以下、有以下3 3项以上实验异常项以上实验异常 正常操作条件下，采集血标本易凝固，或正常操作条件下，采集血标本易凝固