1、 20222022年版年版EASLEASL乙肝乙肝诊疗指南诊疗指南 解读要点解读要点 中山大学附属第一医院黄埔院区 李 媚 2022-5 文章来源：内容概要 1.前言 2.背景 2.1 流行病学和公共卫生负担 2.2 自然史 3.方法学 4.指南 慢性HBV感染自然史 慢性HBV感染自然史 证据和推荐意见的分级 指南考虑到的问题 治疗前评估 评估肝病的严重程度指标A1：肝功能；血常规；B超 HBV-DNA检测 推荐实时PCRreal-time PCR)WHO规定的单位是IU/ml，5copies/ml 排除其他引起慢性肝病的原因：HDV HCV HIV HAV甲肝抗体阴性是要注射疫苗酒精性、自
2、身免疫性、代谢性肝病脂肪肝 肝穿 有明确的肝硬化的病人或治疗不须考虑病人的坏死及纤维化程度时可以不做肝穿 非侵入性评估肝纤维化：血清肝纤维化指标、瞬时弹性图 治疗目标 最大限度地长期抑制抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。治疗终点A1 理想终点理想终点ideal end point是指是指HBeAg阳性阳性和阴性患者，在停止治疗后持续乙肝外表抗原和阴性患者，在停止治疗后持续乙肝外表抗原HBsAg消失，伴或不伴血清学转换为抗消失，伴或不伴血清学转换为抗-HBs。满意终点满意终点satisfact
3、ory end point是指基线是指基线HBeAg阳性患者发生阳性患者发生HBeAg血清学转换以及基血清学转换以及基线线HBeAg阴性患者，在停止治疗后持续病毒学和阴性患者，在停止治疗后持续病毒学和生化学应答生化学应答 最必须到达终点最必须到达终点most desirable end point)是指未发生是指未发生HBeAg血清学转换的血清学转换的HBeAg阳性患阳性患者和者和HBeAg阴性患者，在长期抗病毒治疗中维持阴性患者，在长期抗病毒治疗中维持病毒学应答病毒学应答应用敏感应用敏感PCR法法HBVDNA检测不出检测不出 应答的定义 包括生化学应答、血清学应答、病毒学应答、组织学应答 生
4、化学应答：ALT恢复正常。分为治疗结束时的应答及治疗结束后的应答，后者的定义是治疗结束后1年内每3个月复查一次ALT，均维持正常B1 血清学应答：a.HBeAg的血清学应答：指HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者出现HBe血清学转换 b.HBsAg的血清学应答：所有慢乙肝的患者出现HBs血清学转换 组织学应答：与治疗前相比肝炎活动指数HAI下降2分，纤维化无加重。应答的定义病毒学应答 IFN/PEG-IFN NA 原发性无应答 无定义 治疗3个月后，HBV DNA从基线水平下降小于1log10 IU/ml 病毒学应答 HBV DNA降低到2000IU/ml以下 HBV DNA下降到用灵敏的PCR测
5、不到水平 部分病毒学应答 无定义 治疗6个月或以上时HBV DNA从基线水平下降大于1log10 IU/ml但还可检测到 病毒学突破 无定义 治疗过程中HBV DNA从最低水平升高超过1log10 IU/ml。治疗后持续应答 治疗结束后至少12个月HBV DNA降低到2000IU/ml以下 同左 治疗的适应证 对HBeAg阳性或阴性的CHB，治疗的适应证是一样的，主要基于以下三个条件的综合A1：1、血清HBV DNA的水平2000 IU/ml 2、血清ALT水平正常值上限ULN 3、肝病的严重程度中至重度活动性坏死炎症和/或至少中度纤维化时肝穿或无创性检查证实 符合以上1、2、3条或其中的1、
6、3条时就开始治疗 治疗及肝穿的指证 免疫耐受患者HBeAg阳性、HBV DNA高水平、ALT持续正常 30岁以下无肝病证据，也没有HCC和肝硬化家族史者，不需要立即进行肝活检或治疗。至少每36个月随访1次B1。30岁以上和/或有HCC或肝硬化家族史者，要考虑肝活检或治疗。治疗及肝穿的指证 HBeAg 阴性患者ALT水平持续正常、HBV DNA水平在200020000 IU/ml、没有任何肝病证据者，不需立即进行肝活检或治疗B1。随访：每3 个月进行ALT检测，每612个月进行HBV DNA检测，至少3年。3年后，应像对待非活动性慢性HBV携带者一样，进行终身随访C1。对这些病例应用无创性方法如
7、瞬时弹性成像，进行纤维化严重度的评估可能有用C2。治疗及肝穿的指证 明显活动的明显活动的CHB患者患者ALT2ULN 和血清和血清HBVDNA20000 IU/ml 的的HBeAg阳性阳性和阴性患者即使没有肝活检，也可开始治疗和阴性患者即使没有肝活检，也可开始治疗B1。代偿期肝硬化患者：假设代偿期肝硬化患者：假设HBV DNA可检出，即可检出，即是是ALT正常也建议抗病毒治疗正常也建议抗病毒治疗B1。失代偿性肝硬化患者：假设失代偿性肝硬化患者：假设HBV DNA可检出，可检出，那么要立即开始应用那么要立即开始应用NAs抗病毒治疗随着病毒抗病毒治疗随着病毒复制得到抑制，临床结局获得显著改善复制得
8、到抑制，临床结局获得显著改善A1。当前治疗的结果当前治疗的结果 应答的预测应答的预测 1.治疗前的因素 病毒载量 ALT水平 肝炎活动度 HBV基因型 INF 2 108 IU/ml 25ULN 至少A2 AB型比CD型好 NA 2 108 IU/ml 高ALT水平 高活动度 不影响 应答的预测应答的预测 2.治疗过程中的因素 病毒载量 HBsAg水平 INF 12周20,000 IU/ml 12周 1500 IU/ml NA 24周（LAM、LdT）不可测 48周（ADV）不可测 下降 治疗策略治疗策略：使用长效干扰素或核苷类药物的有限疗程有限疗程或核苷类药物的长疗程长疗程治疗 干扰素具有免
9、疫介导控制HBV的作用，脱离治疗后获得持续的病毒学应答。禁忌症是失代偿期肝硬化或自身免疫性疾病以及那些没有控制的严重抑郁或精神病患者。治疗策略 ETV和TDF是强效HBV抑制剂，有较高的耐药基因屏障，作为单药治疗的一线用药A1 LdT是较强的HBV抑制剂，但耐药基因屏障低，在基线病毒量高的患者或治疗24周HBV DNA不转阴的患者中耐药率高。治疗策略 有限疗程治疗：试图在脱离治疗后取得持续的病毒学应答 Peg-干扰素 已替代普通干扰素治疗CHB每周1次皮下注射，疗程48周，可用于HBeAg阳性和阴性患者。不推荐PEG-IFN联合NA的治疗 有研究发现PEG-IFN联合LAM在治疗后的病毒学应答
10、及血清转换不提高，PEG-IFN联合LdT出现了多发性神经病。治疗策略 核苷类药物的有限疗程治疗 在HBeAg阳性的CHB患者治疗中获得HBe血清学转换后是可以取得的，治疗之前具体疗程是不能预测的 选用强效和高基因屏障制剂以快速降低病毒并防止耐药A1。一旦获得HBe血清学转换，NA治疗继续12个月，可以使4080%的患者获得持久的应答率治疗结束后抗-HBe抗体持续阳性 治疗策略 NA长疗程治疗 对象：不能获得HBe血清学转换的HBeAg阳性患者、HBeAg阴性患者、肝硬化的患者A1 单药治疗的一线选择应该ETV或TDFA1，不管哪种NA，应保持HBV DNA抑制到检测线以下B1 尚未见反映初始
11、接受恩替卡韦和替诺福韦治疗的患者接受核苷类药物联合治疗的优势的资料C1 治疗失败 局部病毒学应答 LAM 或LdT治疗 24 周或ADV 48周时仅获得局部应答的患者，推荐换用更强效的药物ETV 或TDF，优先考虑无交叉耐药者A1。ETV 或TDF治疗48 周时获得局部病毒学应答的患者，假设血清HBV DNA水平正在下降者可以继续治疗B1，有些专家建议加药物预防耐药，特别是HBV-DNA水平没有进一步下降的C2。治疗失败 病毒学突破 依从性好的患者发生病毒学突破与耐药有关。进行基因型耐药的检测，LAM或LdT单药治疗的初治患者，没有绝对必要进行基因型耐药的检测B1。ETV和TDF单药治疗5年的
12、耐药率分别1.5%和0%，发生病毒学突破通常是由于依从性差。一旦耐药，应该采用没有交叉耐药的最强效的抗病毒药物进行挽救治疗A1。严格防止高度或中度耐药风险的药物LAM、ADV、LdT单药续贯治疗C1。治疗失败 最常见的HBV耐药变异的交叉耐药资料 治疗失败 拉米夫定耐药：换替诺福韦如没，加阿德福韦B1。阿德福韦耐药：换恩替卡韦或替诺福韦B1，高病毒血症患者首选恩替卡韦C2，之前有拉米夫定耐药的换替诺福韦及加用一种核苷类似物C1。替比夫定耐药：换用或加用替诺福韦如没有，加用阿德福韦C1。恩替卡韦耐药：换用或加用替诺福韦如没有，加用阿德福韦C1 替诺福韦耐药：目前尚没有耐药的资料。可加用恩替卡韦、
13、替比夫定、拉米夫定或恩曲他滨 C2。无LAM耐药，换ETV，有LAM耐药，加ETV。如何监测治疗和终止治疗 PEG-IFN的有限期治疗 疗程12个月 治疗期间：每月1次全血细胞计数 3个月1次TSH HBeAg+治疗中 治疗后 结果 HBeAg anti-HBe HBV DNA 第6、12月 第6、12月 1.血清转换、ALT正常和DNA低于2000 IU/ml是desired outcome(A1)2.实时PCR法检测不到血清DNA是optimal outcome，与HBsAg消失的概率高相关(B1)。3.治疗3个月HBsAg 20,000 IU/ml或没有任何下降，则血清转换极少，停用IN
14、F(C2)HBsAg 1年查1次（如果HBV DNA持续检测不到）anti-HBs HBsAg消失的病人要检测 长期随访 如何监测治疗和终止治疗 HBeAg-治疗中 治疗后 结果 HBV DNA 第6、12月 第6、12月 1.血清DNA低于2000 IU/ml与肝病缓解相关 2.实时PCR法检测不到血清DNA预示HBsAg的消失 3.基因型为D型的HBeAg阴性患者，治疗3个月，HBsAg不下降，HBV DNA下降大于 2 log10，反应率极低，建议停止治疗 HBsAg 1年查1次（如果HBV DNA持续检测不到）anti-HBs HBsAg消失的病人要检测 长期随访 PEG-IFN的有限
15、期治疗 疗程12个月 如何监测治疗和终止治疗 HBeAg阳性患者有限期的NA治疗 HBeAg和anti-HBe每6个月查1次；HBV DNA每36个月查1次 出现血清转换后12个月可停用NA，但局部病人停药后复发，尽可能在HBsAg消失后停用，特别是有严重肝纤维化或肝硬化的患者C1 如何监测治疗和终止治疗 核苷类似物长期治疗 HBV DNA降低至实时PCR法检测不到水平即低于1015 IU/ml是最理想的，可以防止病毒耐药的发生。，HBV DNA检测对于发现治疗失败至关重要(A1)治疗第3个月应查HBV DNA以明确病毒学的应答情况，之后36个月1次。如何监测治疗和终止治疗 NA经肾代谢，推荐
16、对于肌酐去除率50 ml/min的患者调整剂量(A1)。所有使用NA的患者在使用前查血肌酐并评估根底肾毒性风险A1，高肾毒性风险包括：失代偿期肝硬化、肌酐去除率60 ml/min、控制差的高血压、蛋白尿、未控制糖尿病、活动性肾小球肾炎、同时使用肾毒性药物、器官移植。所有的NA类药物都使肾功能轻微下降，LdT可能除外C1，核苷酸类似物的肾毒性发生率较高，特别是ADVB1 重症肝病患者的治疗 肝硬化患者的治疗 进展期的肝硬化患者使用干扰素可能增加脓毒症和失代偿的风险。但对于代偿良好的肝硬化患者可以使用PEG-IFN治疗A1。替诺福韦或恩替卡韦强效、耐药风险低是此类患者的首选A1。HBV-DNA每3个月查1次，长期监测HCC HBeAg 阳性的病人出现anti-HBe血清转换并有12月的稳固治疗或更理想的HBsAg消失伴anti-HBs出现可以停药；HBeAg阴性的病人HBsAg消失伴anti-HBs出现可以停药B1。重症肝病患者的治疗 失代偿期肝硬化的治疗 (PEG-)IFN是禁忌，可以用恩替卡韦或替诺福韦A1，ETV的剂量是1mg/d。替诺福韦在此类病人中有报导乳酸性酸中毒，肌酐去除率2