1、TITLE SPEAKERS NAME AND AFFILIATION Professor Ed Gane New Zealand Liver Transplant Unit HBV 相关肝硬化的治疗相关肝硬化的治疗 HBeAg+ve HBeAg-ve CHB 肝硬化肝硬化 肝功能失代偿肝功能失代偿 死亡死亡 肝细胞癌肝细胞癌 慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎(CHB)的病程进展的病程进展 拉米夫定拉米夫定/阿德福韦阿德福韦 拉米夫定拉米夫定 HBV相关肝硬化的治疗目的相关肝硬化的治疗目的 持续抑制病毒以到达以下目的持续抑制病毒以到达以下目的:阻止病程进展阻止病程进展 预防肝衰竭预防肝衰竭 逆转肝脏纤
2、维化逆转肝脏纤维化 改善生活质量改善生活质量 临床终点研究临床终点研究 Liaw YF,2003年在年在 APDW 与与 AASLD上汇报上汇报 研究目的研究目的-在慢性乙肝相关肝硬化患者中比较拉米夫定在慢性乙肝相关肝硬化患者中比较拉米夫定 100mg/d 与抚慰剂治疗对病程进展时间的影与抚慰剂治疗对病程进展时间的影响响 患者患者-651 例有明确病毒复制以及肝硬化证据的慢例有明确病毒复制以及肝硬化证据的慢性乙肝患者参加，设定最长疗程性乙肝患者参加，设定最长疗程5年年 研究中心研究中心-41 个来自中国台湾、香港、大陆以及新加坡个来自中国台湾、香港、大陆以及新加坡、泰国、马来西亚、澳大利亚、新
3、西兰和菲、泰国、马来西亚、澳大利亚、新西兰和菲律宾的临床中心参加本研究律宾的临床中心参加本研究 研究设计与结局研究设计与结局 血清转换血清转换 67例例10%治疗后治疗后 随访随访 复发复发 临床终点临床终点 71例例11%终止终止 460例例71%治疗后随访治疗后随访6个月个月 对主要终点数据进行分析对主要终点数据进行分析 双盲治疗双盲治疗 拉米夫定拉米夫定 一年一年 开放试验开放试验 随访随访 6个月个月 脱落脱落 538%N=651 2：1 临床终点临床终点 疾病进展疾病进展 Child-Pugh 评分上升评分上升 2 自发性细菌性腹膜炎自发性细菌性腹膜炎 肾功能不全肾功能不全 静脉曲张
4、出血静脉曲张出血 肝细胞肝癌肝细胞肝癌 由临床终点委员会评估由临床终点委员会评估/确认确认 在双盲治疗以及终止治疗后的随访中在双盲治疗以及终止治疗后的随访中 发生的疾病进展发生的疾病进展 拉米夫定拉米夫定100mg 抚慰剂抚慰剂 风险比风险比 P (n=436)(n=215)(95%CI)病程进展病程进展 总体情况总体情况 34(7.8%)38(18%)0.45(0.28-0.73)0.001 C-P 评分升高评分升高 15 (3.4%)19(8.8%)0.45(0.22-0.90)0.023 肝细胞癌肝细胞癌 17 (3.9%)16 (7.4%)0.49 (0.25-0.99)0.047x
5、肾功能不全肾功能不全 2 (0.5%)0-静脉曲张出血静脉曲张出血 2 (0.5%)3 (1.4%)-x如果第一年如果第一年5例肝细胞癌病例被排除例肝细胞癌病例被排除,那么那么HR=0.47;P=0.052 出现疾病进展的时间出现疾病进展的时间 双盲治疗以及治疗后随访双盲治疗以及治疗后随访 出现疾病进展出现疾病进展 的比例的比例 疾病进展的时间疾病进展的时间(月月)安慰剂安慰剂(n=215)ITT 人群人群 拉米夫定拉米夫定(n=436)p=0.001 拉米夫定拉米夫定 安慰剂安慰剂 P=0.001 9%21%Child-Pugh 评分升高的时间评分升高的时间 双盲治疗以及治疗后随访双盲治疗以
6、及治疗后随访 拉米夫定拉米夫定 P=0.023 出现疾病进展出现疾病进展 的比例的比例 疾病进展的时间疾病进展的时间(月月)安慰剂安慰剂 安慰剂安慰剂(n=215)ITT 人群人群 拉米夫定拉米夫定(n=436)p=0.001 10%4%诊断诊断HCC的时间的时间 双盲治疗以及治疗后随访双盲治疗以及治疗后随访 安慰剂安慰剂(n=215)拉米夫定拉米夫定(n=436)诊断诊断HCC的比例的比例 诊断时间（月）诊断时间（月）拉米夫定拉米夫定 安慰剂安慰剂 P=0.047 不不包括第一年的包括第一年的5个病例个病例:HR=0.47;P=0.052 10%5%Excluding 5 cases in
7、year 1:HR=0.47;p=0.052 基线基线ALT 水平不影响水平不影响CHB肝硬化病人肝硬化病人 对拉米夫定的治疗应答对拉米夫定的治疗应答 p=0.007 23%17%16%14%6%12%5%0%0%10%20%30%40%5xULN(n=40)基线基线ALT水平水平 出现临床终点的患者比例出现临床终点的患者比例%抚慰剂抚慰剂 拉米夫定拉米夫定 野生型野生型(n=221)YMDD变异变异(n=209)(49%)随机分组后时间随机分组后时间(月月)0 5 10 15 20 25 0 6 12 18 24 30 36 YMDD变异与疾病进展的关系变异与疾病进展的关系 疾病进展疾病进展
8、%抚慰剂抚慰剂(n=215)YMDD变异变异 野生型野生型 抚慰剂抚慰剂 5%13%21%从从 NUCB4006 得出的结论得出的结论 拉米夫定阻止了慢性乙肝肝硬化患者的疾病进展(p=0.001)拉米夫定降低了 HCC 的发生率(p=0.047)HBeAg(+)与 HBeAg(-)患者均受益 ALT 升高与正常患者均受益 拉米夫定治疗 3 年的平安性与耐受性良好 治疗愈早获益愈多 在失代偿前开始治疗(CP score 6)YMDD 变异的发生降低了治疗获益度 拉米夫定治疗拉米夫定治疗 HBV 相关肝硬化相关肝硬化 (1)何时开始何时开始 HBV DNA 104 copies/ml 密切监测密切
9、监测 检测检测 HBV DNA HBeAg-ve ALT 104 copies/ml HBsAg+肝硬化患者肝硬化患者 确认有病毒复制确认有病毒复制 ALT 1 x ULN 开始拉米夫定治疗开始拉米夫定治疗 100mg/day 开始拉米夫定治疗开始拉米夫定治疗 100mg/day 拉米夫定治疗拉米夫定治疗 HBV 相关肝硬化相关肝硬化 (2)监测监测 HBV相关性肝硬化治疗中监测相关性肝硬化治疗中监测 拉米夫定拉米夫定 100mg/天治疗天治疗 1 ALT 稳定稳定 ALT 升高升高 2 3 确认对拉米夫定确认对拉米夫定 耐药耐药 无拉米夫定无拉米夫定 耐药耐药 HBV相关性肝硬化治疗中监测相
10、关性肝硬化治疗中监测-1 ALT,胆红素,PT以及白蛋白水平:在 0,1 和 3个月时随访，然后每3个月一次 在HBeAg+病人中 每6个月检查一次HBeAg 与 HBeAb AFP 和/或腹部超声检查 每半年检测一次 HBV DNA 定量检测 在技术可靠，经费允许情况下每3个月检测一次 HBV DNA 定量检查可早于发生ALT上升与失代偿而检测出病毒耐药 HBV相关性肝硬化治疗中监测相关性肝硬化治疗中监测 拉米夫定拉米夫定100mg/天治疗天治疗 1 ALT 稳定稳定 ALT 升高升高 2 3 确认对拉米夫定确认对拉米夫定 耐药耐药 无拉米夫定耐药无拉米夫定耐药 HBV相关性肝硬化治疗中监测
11、相关性肝硬化治疗中监测-2 (ALT 升高升高)排除依从性差的因素 排除引起肝脏毒性的因素排除引起肝脏毒性的因素 草药 新药 药瘾或酒精过量 考虑拉米夫定耐药考虑拉米夫定耐药 条件许可 HBV DNA 定量检测 条件许可 YMDD 分析 HBV相关性肝硬化治疗中监测相关性肝硬化治疗中监测 拉米夫定拉米夫定100mg/天治疗天治疗 1 ALT 稳定稳定 ALT 升高升高 2 3 确认对拉米夫定确认对拉米夫定 耐药耐药 无拉米夫定耐药无拉米夫定耐药 HBV相关性肝硬化治疗中监测相关性肝硬化治疗中监测-3 (确认耐药确认耐药)1.前前6个月每月检查个月每月检查ALT,胆红素胆红素,PT 以及白蛋以及
12、白蛋白水平，然后每白水平，然后每3个月一次，或按临床需要进个月一次，或按临床需要进行检查行检查 2.加用阿德福韦加用阿德福韦 3.假设发生失代偿，建议推荐病人到肝病专科假设发生失代偿，建议推荐病人到肝病专科诊所就诊考虑是否需要肝脏移植诊所就诊考虑是否需要肝脏移植 拉米夫定治疗拉米夫定治疗 HBV 相关肝硬化相关肝硬化 (3)何时终止治疗何时终止治疗 HBeAg+ve 肝硬化肝硬化 HBeAg ve 肝硬化肝硬化 无血清转换无血清转换 血清转换血清转换(HBeAg 消失消失/获得获得 HBeAb)拉米夫定拉米夫定100mg/治疗治疗 继续治疗继续治疗 6个月个月 终止治疗终止治疗 停药后停药后3个月内，每月监个月内，每月监测测 HBeAg/eAb,ALT,胆胆红素红素,PT 及白蛋白，之后及白蛋白，之后每每3个月监测一次个月监测一次 继续服用拉米夫定继续服用拉米夫定,如果出现复发，加用阿德福韦如果出现复发，加用阿德福韦 HBeAg(+)ALT 升高升高 HBeAg(+)HBeAg(-)CHB 慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎(CHB)的病程进展的病程进展 肝硬化肝硬化 肝功能失代偿肝功能失代偿 死亡死亡 拉米夫定拉米夫定/阿德福韦阿德福韦 拉米夫定拉米夫定/阿德福韦阿德福韦 肝细胞肝癌肝细胞肝癌 拉米夫定拉米夫定 拉米夫定拉米夫定