1、经治复发患者抗病毒治疗策略经治复发患者抗病毒治疗策略 平度市人民医院感染科 解维星 主要内容主要内容 经治复发患者的概念及现状经治复发患者的概念及现状 慢乙肝经治复发人群的特点慢乙肝经治复发人群的特点 经治复发患者再治疗策略探讨经治复发患者再治疗策略探讨 主要内容主要内容 经治复发患者的概念及现状经治复发患者的概念及现状 慢乙肝经治复发人群的特点慢乙肝经治复发人群的特点 经治复发患者再治疗策略探讨经治复发患者再治疗策略探讨 NAs经治复发经治复发 经治患者：广义上讲曾经接受过核苷酸类似物治疗，目前仍然诊断为慢性乙肝的患者1。NAs经治复发的概念：1.Van Bommel F,et al.Hep
2、atology 2022;51:73-80 2.陈永平,等.中华临床感染病杂志.2022;4(2):65-68 3.窦晓光.中华肝脏病杂志.2022;19(6):405-407 4.肝脏。2022;16(1):58-59.20102010版指南版指南 治疗结束时治疗结束时出现病毒学出现病毒学的应答的应答，但停药后但停药后HBV DNA重新升高或阳转重新升高或阳转，伴有伴有ALT或或AST升高升高（排除由其他因素引起的排除由其他因素引起的ALT和和AST升高升高）复发再治疗复发再治疗 指征指征 曾经接受过曾经接受过NAs治疗治疗24周以上（周以上（6个月），期间由于各种原因停药，个月），期间由于
3、各种原因停药，目前目前HBV DNA阳性，阳性，ALT2 ULN，需再次进行抗病毒治疗，需再次进行抗病毒治疗2*是否伴有ALT2ULN尚存争议，对于一些高危患者，只需HBV DNA5log10 copies/ml就应该再治3 完全应答完全应答 无应答 HBV DNAHBV DNA水平水平(log(log1010copies/ml)copies/ml)0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 8 8 抗病毒治疗 6个月 不完全应答 停药 慢乙肝活动，需要再次治疗 时间 经治复发患者经治复发患者experiencedexperienced 复发复发retreatretreat
4、 复发是各种复发是各种 NAs 共同面临的问题共同面临的问题 治疗药物 HBeAg状态 人群 患者数 NA 治疗时间 停药后 随访时间 病毒学 复发率 LAM(100mg/d)+韩国1 95 12个月 2年 55.7%-台湾2 85 612个月 12周 61%加拿大华裔患者3 27 24个月 1年 50%ADV（10mg/d）+73%亚裔4 45-150周 50%-中国5 145 42个月 60个月 65.5%ETV(0.5mg/d)+全球137个中心6 74 1年 24周 63%-全球146个中心7 259 48周 24周 52%1.Yoon SK et al.Interviology 20
5、22:48,341-349；2.Chein RN,Liaw YF.Antivir Ther 2022;11:947-952 3.Fung SK,et al.J Viral Hepat 2004;11:432-438.4.Wu IC,et al.Clin Infect Dis 2022;47:1305-1311.5.Ha M,et al.Arch Virol.2022;Nov 15.Epub ahead of print 6.Gish RG,et al.Gastroenterology,2022,133(5):1437-44.7.Lai CL,et al.N Engl J Med,2022,35
6、4:1011-20.主要内容主要内容 经治复发患者的概念及现状经治复发患者的概念及现状 慢乙肝经治复发人群的特点慢乙肝经治复发人群的特点 经治复发患者再治疗策略探讨经治复发患者再治疗策略探讨 LAM治疗无应答者的患者准种复杂度和多样性升高治疗无应答者的患者准种复杂度和多样性升高 在基线水平，应答者和无应答者的准种复杂性和多样性无显著差异(p0.05)治疗4周时，无应答者的准种复杂性和多样性明显高于应答者(pHBV DNA300cp/ml n=20 ETV治疗应答不佳患者准种复杂度升高治疗应答不佳患者准种复杂度升高 LAM经治耐药患者序贯经治耐药患者序贯ETV治疗诱导治疗诱导 多重耐药准种成为优
7、势株群多重耐药准种成为优势株群导致病毒反弹导致病毒反弹 刘霖，王宇明等，中华肝脏病杂志 2022，6月，186：423427 经治复发患者准种的复杂度增加，经治复发患者准种的复杂度增加，再治的难度加大再治的难度加大 抗病毒药物导致准种改变和/或耐药株产生，影响后续治疗疗 NAsLAM/ETV etc.治疗应答不理想及病毒学突破者的准种复杂度增高1-3 已经存在多个耐药位点准种的情况下换药治疗，可在药物选择性压力下快速发生多重耐药4 1.Chen L,et al.Journal of Hepatology,2022,50:895-905.2.Liu F,et al.Gut,2022 on lin
8、e first.3.Rodriguez-Frias F,et al.AASLD 2022 Abstract 447.4.Baldick CJ,et al.Journal of Hepatology,2022,48:895-902.小结 主要内容主要内容 经治复发患者的概念及现状经治复发患者的概念及现状 慢乙肝经治复发人群的特点慢乙肝经治复发人群的特点 经治复发患者再治疗策略探讨经治复发患者再治疗策略探讨 NAs经治复发患者的再治策略经治复发患者的再治策略 联合治疗联合治疗 NA+NANA+NA NA+IFNNA+IFN 病毒学血清学应答好病毒学血清学应答好 预防耐药预防耐药 安全性好安全性好
9、患者经济负担小患者经济负担小 循证医学证据充分循证医学证据充分 防止单药序贯！防止单药序贯！基因型耐药基因型耐药 研究结果研究结果 192192周周ETVETV耐药率耐药率 组组3(47%)x3(47%)x 组组2(18%)xx2(18%)xx 组组1(0%)1(0%)与组与组1 1相比，相比，xP=0.004;xxP=0.0 xP=0.004;xxP=0.028 28 LAM经治患者经治患者无论是否耐药，无论是否耐药，换药换药ETV耐药风险高耐药风险高 1.Lee JH,et al.Hepatology.2022;54(S1):1042A.Abstract 1435.组组1 组组2 组组3
10、治疗时间周治疗时间周 组1：NA-na ve 患者n=81，接受ETV 0.5 mg/d 组2：LAM经治无LAM耐药患者n=31，接受ETV 0.5 mg/d 组3：LAM 耐药患者n=62，接受ETV 1.0 mg/d 中位治疗时间164周 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 24 48 72 98 128 144 188 192 P=0.203 P=0.004 P=0.028 LAM经治换用经治换用ETV临床评估临床评估 无论是否存在LAM耐药，以ETV换药治疗LAM经治患者，其耐药发生率均高于初治患者 临床医生应用ETV单药换药治疗LAM经治患者时必须谨慎 Lee JH,et
11、al.AASLD 2022 Abstract 1435.LAM经治患经治患者，即使无者，即使无LAM耐药耐药 换用ETV换药治疗 病毒学突破风险增加 ETV耐药增加 ADV经治患者换用经治患者换用ETV治疗治疗 疗效不理想疗效不理想 14例经ADV治疗12个月后HBV DNA5log10copies/ml的CHB患者，换用ETV 1mg换药治疗，随访中位数15个月 ETV治疗期间HBV DNA水平下降缓慢 仅1例无LAM经治史的患者HBV DNA检测不到 HBeAg检测不到患者数为0 Reijnders JGP,et al.Journal of Hepatology,2022,50:67468
12、3.有有LAM治疗史的治疗史的ADV经治患者换药经治患者换药ETV治疗治疗 疗效降低，耐药增加疗效降低，耐药增加 0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%病毒学应答率HBeAg消失率病毒学突破率ETV耐药率79%19%2%0%75%14%0%0%42%5%21%17%初治患者ADV经治，且无LAM经治患者ADV经治，伴LAM经治患者(n=104)(n=12)Reijnders J,et al,J Hepatology 2022(52):493-500(n=24)对于ADV经治的患者使用ETV再治 曾经无LAM经治的患者疗效不降低 曾经伴有LAM经治的患者疗效降低，耐药增加 小
13、结小结 无论是否存在LAM耐药，ETV单药换药治疗LAM经治患者的耐药发生率均显著高于初治患者 局部ADV经治患者换用ETV疗效不理想 临床医生对NAs经治患者换用ETV单药换药治疗时应谨慎 LAMLAM经治患者加用经治患者加用ADVADV联合治疗联合治疗 疗效佳，耐药低疗效佳，耐药低 中国中国120120例例LAMLAM耐药患者，四种方案比耐药患者，四种方案比较较 LAM经治患者120例，治疗144周，随机分四组 A组：换ADV;B组：先联合LAM12 周，后改为ADV单药;C组：LAM+ADV 联合;D组：换ETV 1mg 联合组基因型耐药发生率最低，病毒学应答最好，与其他组均有统计学差异
14、 邱源旺等?肝脏?2022 患者比例%ADV经治患者加用经治患者加用LAM联合治疗联合治疗 有效抑制病毒复制有效抑制病毒复制 31例未获得病毒学阴转的ADV经治患者 加用LAM联合治疗24周,所有患者在LAM联合治疗时无基因突变 联合治疗12周和24周，HBV DNA水平平均分别下降1.27和2.03log10 拷贝/ml;病毒学应答率HBV DNA103拷贝/ml分别为6.5%和35.5%5.96105 1104 2103 Wang LC,et al.Journal of Viral Hepatitis,2022,17:178184.ADV经治患者加用经治患者加用LAM联合治疗联合治疗 提高
15、生化学和血清学应答率且无耐药发生提高生化学和血清学应答率且无耐药发生 24周时，100%生化学应答，34.5%获血清学应答 治疗过程中未发现LAM、ADV耐药突变 0%20%40%60%80%100%120%生化学应答血清学应答66.7%6.9%100.0%34.5%应答率（%）12周24周Wang LC,et al.Journal of Viral Hepatitis,2022,17:178184.生化学应答=ALT复常；血清学应答=HBeAg消失(伴随或不伴随HBeAb出现)患者数患者数 疗程疗程（中位数）（中位数）安全性结果安全性结果 中国研究 120 2年 无肌酐升高 英国研究 334
16、 30个月 未出现肾毒性 Vassiliadis TG，20101 45 53个月 无肌酐升高 Li HZ，20092 107 3年 无严重不良事件 Chen EQ,20093 213 1550个月 肌酐清除率降低1%Lampertico.P,20084 145 60个月 血肌酐与基线无差异 Pan HY,20085 96 48个月 无不良反应 大量循证医学证据说明：大量循证医学证据说明：LAM+ADV联合治疗平安性良好联合治疗平安性良好 1.Vassiliadis TG,et al.J Gastroenterol Hepatol.2022 Jan;25(1):54-602.2.Li HZ,etc.J Clin Hepatol，2022.12(4):265-267.3.Chen EQ,et al.Virol J.2022 Oct 9;6:163.4.Lampertico.P,AASLD 2022.Abstract 906 5.Pan HY,et al.AASLD 2022Abstract 217 小结小结 LAM或ADV经治复发患者，联合治疗能有效提高疗效，降低耐药风险 LdT和ETV