1、非甾体类抗炎药 中国协和医科大学北京协和医院 风湿免疫科 曾小峰 非甾体类抗炎药 （Non-Steroid Anti-Inflammtory Drugs.NSAIDS)治疗急、慢性风湿性疾病的常用药。作用快，称一线药。仅次于抗菌素、维生素的第三大类药 1853年 法国化学家戈尔哈特（Charles F.Gerhardt）以柳树皮为原料提取出性能不稳定的原始乙酸 水杨酸 1 1899年 拜尔公司以“阿斯匹林”为商标出售性能稳定的乙酰水杨酸制剂 1 1964年 推出首款非甾体抗炎药（NSAIDs）“布洛芬”。1 1971年 科学家范尼（John Vane）提出阿司匹林及相关 的非甾体抗炎药的作用机
2、理在于阻止环氧酶的 产生，从而抑制前列腺素的产生，进而终止了发炎过程。范尼爵士由于这项发现而荣获诺贝尔奖。1 1989-1990尼德尔曼博士和他在华盛顿大学的同事们提出存在着两种形式的环氧酶，即COX-1和COX-2。COX-1被认为是“起积极”作用的酶，可促使胃壁膜和血液的细胞维持正常 功能。而COX-2会对炎症的刺激（如与前列 腺素相关的关节炎）作出反应，加重炎症。NSAID的历史的历史 机制：目前的机制：目前的NSAIDs 花生四烯酸 环氧化酶 前列腺素 保护胃肠道粘膜 维持肾脏和血小板功能 炎症和疼痛 X 抗炎 止痛 胃肠道毒性 肾毒性 目前的NSAIDs 花生四烯酸代谢 感染或理化因
3、素 细胞膜 花生四烯酸 趋化性脂 磷脂酶活化 皮质激素 O2 紫外线,H2O2等)(O2 202,环氧化酶 NSAIDS 内过氧化物(PGG2 PGH2)血栓素A2 前列腺素 前列环素(PGI2)(PGE1,PGE2)(TXA2)脂氧化酶 脂氧化物 血小板 白细胞 白三烯 羟基二十碳烯酸 自由基 前列腺素和白三烯主要是从花生四烯酸形成的化合物。前列腺素和白三烯被称为类二十烷酸，因为他们是含有20个碳原子的脂肪酸的衍生物。类二十烷酸几乎存在于所有的组织和体液中，许多刺激可以增加他们的形成，这些化合物也具有许多生理功能。许多前列腺素，前列腺素E2(PGE2)、前列环素(PGI2)和前列腺素D2(P
4、GD2)在炎症中起重要作用。PGE2、PGI2和PGD2在炎症中起重要作用，引起血管扩张和加重水肿、增加血管的通透性，他们也能增加伤害感受器对疼痛刺激的敏感性 PGE2和PGI1对胃肠道和肾脏功能有多种保护作用 抑制前列腺素合成是非甾体抗炎药(NSAIDs)的主要作用机制。前列腺素前列腺素 NSAIDS的作用 NSAIDNSAIDS S除抑制前列腺素合成具有止痛、抗炎作用外，还有抑制炎症过程中的缓激肽（致痛、抗炎作用）释放；高浓度改变淋巴细胞反应，抑制DNA合成和淋巴细胞增殖，减少粒细胞和单核细胞的迁移和吞噬 胃肠道和肾副作用常见 NSAIDs对细胞周期可能的影响对细胞周期可能的影响 可能停止
5、前列腺素 刺激的细胞增生 可能通过改变基因 表达诱导细胞凋亡 有丝分裂 细胞周期开始 细胞凋亡 s G1 G2 PGs DD CIA NSAIDs NSAID作用于免疫系统作用于免疫系统 PGs（前列腺素）能抑制细胞介导的免疫反应 在抗恶性肿瘤的宿主防御系统中，PG E2可能 起到免疫反应反馈抑制剂的作用 一些肿瘤产生前列腺素（PGs）疼痛和炎症满足的医学需求疼痛和炎症满足的医学需求 NSAIDs无可争议的疗效 NSAID胃病和危险因素 预防和处理NSAID胃病的可选方案 NSAID的应用十分普遍的应用十分普遍 每天全世界有约3千万人使用NSAID 每年的处方量达5亿 40%NSAID使用者年
6、龄超过40岁 NSAID用量正在增加 非处方药的增加 人口老龄化 对于其它疾病作用的认识 NSAIDsNSAIDs药物药物 甲酸类 乙酰水杨酸（阿司匹林）乙酸类 吲哚美辛（消炎痛）、舒林酸、阿西美辛 丙酸类 布洛芬、萘普生 苯乙酸类 双氯芬酸（双氯灭痛）昔康类 吡罗昔康（炎痛喜康）非酸类 尼美舒利 环氧化酶-2特异性抑制剂：塞来昔布、罗非昔布 分类英文商品名半衰期（h）总剂量(mg/d)用法(次/日)水杨酸类乙酰水杨酸Acetysalicylate AcidAspirin2-3小剂量1 NSAID(170)其它(109)61.4%61.0%52.0%31.4%45.7%32.2%37.0%30
7、.2%35.2%29.3%29.2%50.0%48.6%溃疡 糜烂 含病变病人的百分比 Geis,et al,J Rheumatol 18(suppl 28):11-14,1991 NSAID所致的严重胃肠道并发症所致的严重胃肠道并发症 NSAID会导致严重的胃肠道并发症如：穿孔 溃疡/梗阻 严重的出血 在6个月MUCOSA研究中的安慰剂组并发症 发生率为0.95%与FDA估计的每年2-4%相近 1.Silverstein et al.1995 2.F-D-C Reports,November 30,1987 发生发生NSAID诱导严重上消化道并发症的危险诱导严重上消化道并发症的危险 因素因素
8、Corhort研究研究 ARAMIS数据数据 年龄 有NSAID胃肠道副作用 胃肠道疾病住院史 关节炎相关的望残疾 NSAID剂量 同时使用强的松 同时使用H2拮抗剂，其 它胃肠道药物 Fries.J Rheumatol,1991.Singh et al.Arch lntern Med,1996.Silver Stein et al.Ann lntern Med,1996.Simon et al.Fam Med,1996 MUCOSA研究研究 年龄 PUD史 上消化道出血史 心血管疾病史 男性 同时使用抗酸药物 mHAQ评分增加 NSAID引起的严重上消化道并发症的发病率引起的严重上消化道并发
9、症的发病率 MUCOSA研究中危险因素联合作用 危险因素数*联3种危险因素 0 1 3*4 2 4 6 8 10 0.4 1.0 3.8 4.3 5.3 9.0 Silverstein et al.1995 6个月并发症 发病率（%）NSAID所致胃病所致胃病 在美国的发病率和死亡率在美国的发病率和死亡率 疾病 暴露人数 住院人数/年 RA 2百万 30,000 可疑OA 3百万 21,000 OA/其它 8百万 56,000 每年总住院人数：107,000 每年死亡人数：16,500 Singh:Am J Med.1998;105(suppll 1B):31s-38s NSAID的不耐受性的
10、不耐受性 上消化道（UGI）的不耐受性是制约NSAIDs使用 的主要因素 大约1520%病人曾有耐受症状 UGI症状非常常见 NSAID使用者发生消化道症状的情况是非 NSAID使用者的1.8倍 NSAID不耐受的结果不耐受的结果 NSAID不耐受经常需要家用第二种药物治疗其症状 NSAID的更换很常见 1020%接受NSAID处方者在2 4月内会使用 另一种NSAID，其中25%主要是因为NSAID不耐受 25%关节炎病人在治疗912月内因消化不良症状接受 内窥镜检查 Larkai.J Clinical Gastroenterology 1989;11(2):158-162 Talley.D
11、igestive Diseases and Sciences 1995;40(6):1345-50 使用使用NSAID所致死亡与其它原因导致的死亡的比较所致死亡与其它原因导致的死亡的比较 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 宫颈癌 哮喘 恶性黑 NSAID相关 色素瘤 胃肠道并发症 白血病 糖尿病 AIDS 45,000 40,000 35,000 30,000 25,000 20,000 15,000 10,000 5,000 0 Singh G.and Ramey,1998 1994年美国每百万人死亡率 数据来自全国健康统计中心和ARAMIS数据库 应用应用NSAID与其它原
12、因导致的死亡比较与其它原因导致的死亡比较 0 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 0.3 0.35 0.4 0.36 0.3 0.2 0.024 0.011 0.005 Fries et al.1991;Wilson&Couch 1987 吸烟 癌症 眼用NSAID 车祸 家庭意外 飞机失事 年死亡 危险度（%）NSAIDs对致癌作用的影响对致癌作用的影响 通过对环氧化酶的抑制（COX），NSAIDs阻断 了致癌作用 环氧化酶可能 直接激活致癌原 产生MDA（诱变原和致癌原）形成自由基 NSAIDs尚不能满足医疗的需要尚不能满足医疗的需要 广泛地用于关节炎和疼痛的长期治疗 显著的副作
13、用 胃肠道毒性（严重并发症每年达成2-4%）在肾功能损害的病人降低肾功能 降低血小板功能（大出血极少，但增加了消化 道出血的死亡率）FDA建议建议NSAID产品说明书产品说明书 既使短期使用NSAID治疗也不是没有危险的 在5个发生严重上消化道并发症的病人中只有 1个是有症状的 消化道危险因素：有消化道溃疡及穿孔史和/或 消化道出血史；口服抗凝剂，长期使用NSAID治 疗，老年，吸烟，酗酒；一般健康情况差 不同的不同的NSAID制剂能减少胃肠道并发症制剂能减少胃肠道并发症 的危险性吗？的危险性吗？非乙酰水杨酸或布洛芬非乙酰水杨酸或布洛芬 胃肠道并发症减少，可能因为使用小剂量 阿司匹林肠溶片和非
14、酸性片阿司匹林肠溶片和非酸性片 与普通阿司匹林有相同的胃肠道毒性 其它给药途径（肌肉注射，直肠给药）其它给药途径（肌肉注射，直肠给药）不减少溃疡并发症的危险性 药物前体药物前体 不减少溃疡并发症的危险性 提高提高NSAID治疗的胃肠道耐受性治疗的胃肠道耐受性 与食物同时服用 与水同时服用 直位服用 减少诱发胃炎的因素 如：酒，烟 预防预防NSAID所致上消化道溃疡所致上消化道溃疡/并发症并发症 H2拮抗剂 奥美拉唑 硫糖铝 米索前列醇 否/是 是 否 是 否 否 否 是 药物 溃疡 并发症 小结 剂量个体化：老年人选用半衰期短的药物 中、小剂量退热止痛，大剂量有抗炎作用 选用一种药，渐加量。在
15、足量2-3周后无效可更改另一种，有效后渐减。不推荐两种NSAID同时使用，因疗效不增加，而副作用增加 小结 有2-3个胃肠道危险因素存在时，应加用预防溃疡病的药物 有2个以上肾危险因素时，避免使用 注意与其他药物的相互作用。如受体阻断剂氨酰心安可降低NSAID效应，应用抗凝剂，避免服用乙酰水杨酸；与洋地黄合用，防止洋地黄中毒 NSAID不能根治炎症，也不能防止组织损伤 NSAIDs具有止痛、抗炎和退热作用，治疗炎症引起的 疼痛尤其有效 NSAIDs作为一类药物，其不良反应包括GI溃疡和不耐受、抑制前列腺素对肾功能的影响、阻止血小板聚集、CNS不 良反应、肝毒性和抑制子宫收缩 5使用NSAIDs
16、达1年的患者发生GI穿孔、溃疡和出血(PUBs)。在老年人和有溃疡病史的患者发生重度GI不良反应的危险性增加 在许多研究中，20至51的长期使用NSAIDs的患者出现经内 镜证实的GI病变 在易感患者，NSAIDs可以降低肾血流或诱发急性肾衰 NSAIDs阻断血小板凝聚，延长出血时间 总总 结结 环氧化酶环氧化酶-2（COX-2）的发现）的发现 发现白介素(IL-1)能诱导细胞合成COX蛋白 Raz et al,1989 糖皮质激素能抑制(IL-1)诱导的COX活性增加 Fu et al,1990 糖皮质激素不能抑制基础COX活性 Masferrer et al,1990 假说：存在被细胞因子和糖皮质激素调节的诱导性COX 环氧化酶环氧化酶-2（COX-2）的发现）的发现 假说：假说：COX存在两种异构体存在两种异构体 基础性环氧化酶（COX-1；维持正常生理功能）诱导性环氧化酶（COX-2；引起炎症）Needleman,1990 克隆出诱导型克隆出诱导型COX（COX-2）：）：Xie et al,1991;Kujubu et al,1991;oanion et al,1992;Hl