1、CKDCKDMBDMBD 定义、分类、治疗、进展定义、分类、治疗、进展 广义的肾性骨病广义的肾性骨病 (Renal bone disease)(Renal bone disease)的定义的定义 肾脏病伴有肾脏病伴有GFRGFR的局部或完全丧失的局部或完全丧失 肾小管功能缺陷如肾小管酸中毒发生骨病肾小管功能缺陷如肾小管酸中毒发生骨病 高尿钙肾结石合并骨病高尿钙肾结石合并骨病 肾病综合征时发生的骨病肾病综合征时发生的骨病 狭义的肾性骨病定义 仅指慢性肾功能衰竭CFR相关的代谢性骨病。根据骨组织学特点，分为高转运型、低转运型、混合型三种类型。2022年K/DIGO、2022年KDOQI提出统一用语
2、为“慢性肾脏病的矿物质和骨代谢异常Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder，CKD-MBD。本课件重点讨论CKD5期以及维持性血液透析治疗的肾性骨病。我国目前对我国目前对CKD-MBD的治疗现状：的治疗现状：很少早期监测与治疗，很少早期监测与治疗，大多在严重大多在严重SHPT已经出现骨骼畸已经出现骨骼畸 形形才开始使用活性才开始使用活性VitD制剂；制剂；即使治疗的，在治疗方法、药物剂量、疗程上不标准；即使治疗的，在治疗方法、药物剂量、疗程上不标准；缺乏严密的监测缺乏严密的监测尤其是尤其是PTH等等 血钙、磷及血钙、磷及CaXP过高，转移
3、性钙化发生过高，转移性钙化发生 PTX未得到普未得到普 病因及其发病机制病因及其发病机制 一、维生素一、维生素D D代谢异常代谢异常 维生素维生素D D代谢途径代谢途径 食物食物 胆固醇胆固醇 脱氢脱氢 7 7-脱氢胆固醇脱氢胆固醇 紫外线紫外线 维生素维生素D D3 3 2525-羟化酶羟化酶 25(OH)D25(OH)D3 3 1 1-羟化酶羟化酶 1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3 (肝微粒体肝微粒体)(肾线粒体肾线粒体)维生素D在调节体内钙磷平衡，维持骨的正常发育有重要作用 通过维持正常的细胞外液钙、磷水平，增加骨化部位钙、磷浓度，促进正常骨化 直接作用于骨的有机质如胶
4、原蛋白或其它非胶原蛋白的合成 调节破骨细胞和成骨细胞的活性 一一CKDCKD体内体内1,25(OH)2D31,25(OH)2D3水平是降低的水平是降低的:肾实质减少抑制了肾实质减少抑制了1,25(OH)2D31,25(OH)2D3的合成的合成 磷潴留抑制了磷潴留抑制了1,25(OH)2D31,25(OH)2D3的合成的合成 尿毒症直接影响肾小管线粒体功能，肾小管尿毒症直接影响肾小管线粒体功能，肾小管主要是远曲小管主要是远曲小管线粒体线粒体1 1-羟化酶合成减少，导致羟化酶合成减少，导致1,25(OH)2D31,25(OH)2D3的生成减少的生成减少 相当数量的尿毒症病人相当数量的尿毒症病人25
5、(OH)D325(OH)D3水平是降低的水平是降低的50nmol/L)50nmol/L)，无论无论，无论无论肾内、肾外的肾内、肾外的1 1-羟化酶都是底物依赖的羟化酶都是底物依赖的 酸中毒可能在抑制酸中毒可能在抑制1,25(OH)2D31,25(OH)2D3的合成上扮演了一定角色的合成上扮演了一定角色 二二CKDCKD病人存在着对病人存在着对1,25(OH)2D31,25(OH)2D3抵抗抵抗 研究说明，临床上的维生素研究说明，临床上的维生素D D缺乏及组织学上缺乏及组织学上发现的骨软化并不能被生理剂量的发现的骨软化并不能被生理剂量的1,25(OH)2D31,25(OH)2D3所逆转，而超生理
6、剂量的所逆转，而超生理剂量的1,25(OH)2D31,25(OH)2D3能够改善能够改善临床及生化指标临床及生化指标 甲状旁腺细胞胞浆维生素甲状旁腺细胞胞浆维生素D D受体数目下降，受体数目下降，受体后水平的抵抗受体后水平的抵抗 二、继发性甲状旁腺功能亢进二、继发性甲状旁腺功能亢进SHPTSHPT 磷潴留磷潴留 血血PP 血钙血钙 PTHPTH 1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3 对甲状旁腺分泌对甲状旁腺分泌PTHPTH的抑制作用下降的抑制作用下降 甲状旁腺细胞甲状旁腺细胞1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3受体数目下降受体数目下降 维生素维生素D D受体受体(V
7、DR)(VDR)密度密度 和结合力的降低和结合力的降低 1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3 对对PTHPTH的抑制作用，是通过与靶器官上的抑制作用，是通过与靶器官上1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3 受体结合才发挥基因调节作用，抑制受体结合才发挥基因调节作用，抑制PTHPTH分泌。分泌。CRFCRF时甲状旁腺细胞上时甲状旁腺细胞上VDRVDR密度密度 ，结合力，结合力 因此因此1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3 对甲状旁腺抑制作用对甲状旁腺抑制作用 ，PTH PTH PTHPTH调节机制异常调节机制异常,钙调定点上移钙调定点上移 钙调定点指甲状旁
8、腺细胞分泌钙调定点指甲状旁腺细胞分泌PTHPTH为最大值的为最大值的 50%50%时相应的细胞外液钙离子浓度时相应的细胞外液钙离子浓度 研究说明：甲状旁腺细胞外表钙敏感受体研究说明：甲状旁腺细胞外表钙敏感受体 CaR)CaR)表达减少导致甲状旁腺细胞对细胞外液表达减少导致甲状旁腺细胞对细胞外液 Ca2+Ca2+反响性改变即钙调定点升高，是引起反响性改变即钙调定点升高，是引起PTHPTH过度分泌的重要因素。过度分泌的重要因素。PTHPTH对骨的作用对骨的作用 使破骨细胞数目增加，活性增强，促进骨的吸使破骨细胞数目增加，活性增强，促进骨的吸收，且通过激活骨膜内原始细胞，加速细胞分收，且通过激活骨膜
9、内原始细胞，加速细胞分解解破骨作用成骨作用：骨钙减少破骨作用成骨作用：骨钙减少 使成骨细胞增加，成纤维细胞增加，纤维组织使成骨细胞增加，成纤维细胞增加，纤维组织形成骨纤维化形成骨纤维化 三、铝中毒三、铝中毒 减少成骨细胞数目减少成骨细胞数目,使未成熟成骨细胞死亡或使未成熟成骨细胞死亡或使已成熟的成骨细胞失活使已成熟的成骨细胞失活 抑制抑制1 1-羟化酶活性，使羟化酶活性，使1 1，25(OH)25(OH)2 2D D3 3 产生产生减少减少,抑制骨矿化抑制骨矿化 使使PTHPTH活性下降活性下降 四、与透析有关的因素四、与透析有关的因素 透析技术及方式透析技术及方式影响血钙、磷水平，影响血钙、
10、磷水平，影响酸中影响酸中毒的纠正毒的纠正 透析膜的生物相容性透析膜的生物相容性影响免疫系统，影响免疫系统，影响骨祖影响骨祖细胞的活性细胞的活性 透析透析改变了肾性骨营养不良的自然病程改变了肾性骨营养不良的自然病程 临床表现临床表现 可有或无，与肾功能损害程度不平行可有或无，与肾功能损害程度不平行 骨痛、关节不适、骨骼变形、骨折骨痛、关节不适、骨骼变形、骨折 近端肌无力近端肌无力 皮肤瘙痒皮肤瘙痒 转移性钙化转移性钙化 分类及其诊断分类及其诊断 骨活检是诊断肾性骨营养不良的金标准骨活检是诊断肾性骨营养不良的金标准 骨活检前作四环素标记，以进行骨组织学骨活检前作四环素标记，以进行骨组织学的动态指标
11、检测的动态指标检测四环素能在骨组织中沉四环素能在骨组织中沉积，能结合到新形成的骨内并保持稳定，积，能结合到新形成的骨内并保持稳定，通过荧光激发能进行观察测量通过荧光激发能进行观察测量 单剂量口服四环素法：四环素单剂量口服四环素法：四环素1g QD x11g QD x1天天中间间隔中间间隔6 6-9 9天，再口服四环素天，再口服四环素1g QDx21g QDx2天天 1 1-2 2天后作骨活检天后作骨活检 肾性骨营养不良的组织形态学分类肾性骨营养不良的组织形态学分类 轻度骨损害型轻度骨损害型 纤维性骨炎纤维性骨炎 骨软化骨软化 混合性骨病混合性骨病 骨再生不良骨再生不良 CKDCKDMBDMBD
12、临床临床病理生理学病理生理学分类分类 高转化性骨病：指继发性甲状旁腺功能亢进引起的骨高转化性骨病：指继发性甲状旁腺功能亢进引起的骨病，典型的组织形态学改变为纤维性骨炎病，典型的组织形态学改变为纤维性骨炎 低转化性骨病：包括骨再生不良、骨软化及与铝中毒低转化性骨病：包括骨再生不良、骨软化及与铝中毒相关的骨病相关的骨病 混合型混合型铝中毒性铝中毒性骨病：骨病：骨铝染色阳性外表骨铝染色阳性外表Bone Surface Aluminum,BSA)Bone Surface Aluminum,BSA)25%,BFR25%,BFR低于低于正常正常 当血铝水平升高，铝沉积于骨矿化前缘与类骨质交当血铝水平升高，
13、铝沉积于骨矿化前缘与类骨质交界处，阻止正常骨矿物质的沉积界处，阻止正常骨矿物质的沉积 组织形态学 肾性骨营养不良分类 相关性 病理生理学 高转化性骨病在组织形态学上多表现为纤维性骨炎或混合性骨病 低转化性骨病在组织形态学上多表现为骨软化或骨再生不良 混合型铝中毒骨病组织形态学上表现为骨再生不良或骨软化 反映骨代谢的无创性检查手段 -血生化指标 全段甲状旁腺激素iPTH)具有生物活性的iPTH是从甲状旁腺直接分泌、释放至血中，不受肝脏、肾脏代谢的影响，比测定血清中某些片段PTH如中段PTH、C末端PTH敏感性、特异性高 iPTHiPTH促进成骨细胞和破骨细胞活性，促进骨的促进成骨细胞和破骨细胞活
14、性，促进骨的转化转化 研究说明，研究说明，iPTHiPTH与骨形成指标与骨形成指标包括类骨质外包括类骨质外表和面积，成骨细胞外表及数目表和面积，成骨细胞外表及数目 骨形成率骨形成率,矿化率矿化率骨小梁外周纤维化面积，网状类骨质骨小梁外周纤维化面积，网状类骨质量成线性正相关。与骨吸收指标量成线性正相关。与骨吸收指标破骨细胞数破骨细胞数目及外表，侵蚀性骨外表目及外表，侵蚀性骨外表成曲线性相关成曲线性相关 研究发现：尿毒症病人研究发现：尿毒症病人iPTHiPTH促进骨吸收的作用在促进骨吸收的作用在iPTHiPTH为为500pg/ml500pg/ml时达顶峰，而其促进骨形成的作用似乎是无限的。它时达顶
15、峰，而其促进骨形成的作用似乎是无限的。它同时促进成纤维细胞的增殖，导致纤维性骨炎的发生；同时促进成纤维细胞的增殖，导致纤维性骨炎的发生；TorresTorres报道，报道，iPTHiPTH大于大于450pg/ml450pg/ml预测继发性甲旁亢性骨病的符预测继发性甲旁亢性骨病的符合率大于合率大于95%95%；在国内，在国内，iPTHiPTH大于大于500pg/ml500pg/ml同时合并同时合并ALPALP增高，高转运型骨病增高，高转运型骨病的诊断符合率大于的诊断符合率大于9090；骨钙素BGP 骨钙素由成骨细胞分泌，分子量为5800，是成熟骨组织中最丰富的非胶原蛋白 骨钙素与骨形成指标及骨吸
16、收指标均有一定程度相关性，但与骨形成指标相关性更好，全段比片段的BGP具有更好的敏感性、特异性 碱性磷酸酶ALP和骨特异性碱性磷酸酶BAP ALP有许多同功酶,存在于体内不同组织和器官：肝胆、骨、小肠等；BAP是反映成骨细胞活性的特异性酶,能很好反映骨形成情况 I I型前胶原羧基前肽型前胶原羧基前肽(PICP)(PICP)PICPPICP是是I I型前胶原肽链形成型前胶原肽链形成I I型胶原分子过程中，型胶原分子过程中，在前胶原羧基蛋白酶的作用下修剪所得在前胶原羧基蛋白酶的作用下修剪所得,分子分子量为量为100KD,100KD,不通过肾脏，而由肝脏代谢去除不通过肾脏，而由肝脏代谢去除 研究说明研究说明,PICP,PICP与骨形成指标有一定程度的相与骨形成指标有一定程度的相关性关性.I I型胶原羧基调聚肽型胶原羧基调聚肽(ICTP)(ICTP)ICTPICTP是是I I型胶原分解代谢产物型胶原分解代谢产物 研究说明研究说明,ICTP,ICTP与骨吸收指标有一定程度的相与骨吸收指标有一定程度的相关性关性 ICTPICTP与高转运型骨代谢关系更密切；与高转运型骨代谢关系更密切；在骨组织学形态