1、慢性乙型肝炎抗病毒慢性乙型肝炎抗病毒 治疗的现状治疗的现状 山东省立医院临床肝病研究中心山东省立医院临床肝病研究中心 HBV感染的流行情况感染的流行情况 全世界HBV 带毒者:3.5亿 中国HBV带毒者:1.2亿 慢性乙型肝炎:3 000 万 10%20%可开展为肝硬化 1%5%可开展为肝癌 病毒去除与血清转换 慢性HBV感染可以分为三个连续性的阶段 (I)免疫耐受期；(ii)免疫去除期；(iii)后期 在免疫去除期，可能最终出现乙肝病毒e抗原HBeAg血清转换 血清转换一般伴有临床缓解 病毒的去除是减轻或阻止肝损和疾病进展的关键因素。慢性乙型肝炎的特点 慢性乙型肝炎 HBV持续复制 肝脏病变
2、持续存在和开展 慢性乙型肝炎的根本治疗原那么 适时、合理的抗病毒治疗 调节免疫 促进肝细胞的修复与再生 减少并发症的发生 慢性乙肝抗慢性乙肝抗HBV治疗治疗 的重要性和必要性的重要性和必要性 抑制抑制HBV复制复制 改善肝功能和肝脏病变改善肝功能和肝脏病变 减少肝炎病情复发减少肝炎病情复发 减少肝硬化和肝癌的发生减少肝硬化和肝癌的发生 减低病死率减低病死率 慢性乙型肝炎的抗HBV治疗 一.干扰素 二.核苷类似物 三.免疫调节剂 (一)非特异性免疫调节剂 胸腺肽、胸腺素 1、左旋咪唑、中药等。(二)HBV特异性免疫调节剂 Pre-S2和S蛋白疫苗 CTL多肽疫苗 DNA疫苗 疗效评价标准 生化学
3、应答 病毒学应答 血清免疫学应答 组织学表现 干扰素干扰素对慢性乙型肝炎对慢性乙型肝炎 治疗的现状治疗的现状 干扰素干扰素 的疗效的疗效 干扰素干扰素 对慢性乙型肝炎治疗结束对慢性乙型肝炎治疗结束(即时即时)完全应答率为完全应答率为40%40%60%60%。持久应答率为持久应答率为20%20%40%40%干扰素治疗慢性乙型肝炎干扰素治疗慢性乙型肝炎 根据根据5 5项长期随访项长期随访5 5-1010年研究结果：年研究结果：干扰素治疗完全应答者的长期持续应答率：干扰素治疗完全应答者的长期持续应答率：80%80%-90%,HBsAg90%,HBsAg阴转率：阴转率：25%25%-65%65%，但亚
4、洲患，但亚洲患者极少阴转者极少阴转 Korenman J et al,Ann Intern Med Korenman J et al,Ann Intern Med 1991;114:6291991;114:629 Lau DT,et al,Gastroenterology Lau DT,et al,Gastroenterology 1997;113:16601997;113:1660 niederau,c et al,N Engl J Med niederau,c et al,N Engl J Med 1996;334:14221996;334:1422 Lok ASF,et al,Gastr
5、oenterology Lok ASF,et al,Gastroenterology 1993;105:18331993;105:1833 Lin SM,et al,Hepatology 1999;29:976 Lin SM,et al,Hepatology 1999;29:976 N Eng J Med 1996;334:1422 Gastroenterology 1997;113:1660 Hepatology 1997;26:1338 Hepatology 1999;30:257 Gastroenterology 1993;105:1833 Hepatology 1999;29:971
6、Hepatology 1997;26:1621 干扰素治疗慢性乙型肝炎的干扰素治疗慢性乙型肝炎的 远期疗效远期疗效 研究背景研究背景 台北地区台北地区101101例男性慢性乙型肝炎患者前瞻性随机化例男性慢性乙型肝炎患者前瞻性随机化分组，干扰素治疗并远期随访分组，干扰素治疗并远期随访11.511.5年年 研究目的研究目的 评估干扰素治疗慢性乙型肝炎远期疗效，尤其对生评估干扰素治疗慢性乙型肝炎远期疗效，尤其对生存率和肝细胞癌防治的影响存率和肝细胞癌防治的影响 随访指标随访指标 每每3 36 6个月检测临床、生化、病毒学指标，监测个月检测临床、生化、病毒学指标，监测HCCHCC Hepatolo99
7、9,29:971-975 干扰素治疗后干扰素治疗后5 5年累积年累积 HBVHBV-DNADNA阴转率和阴转率和ALTALT复常率明显增高复常率明显增高 月 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 ALT 实线：治疗组 HBV DNA 虚线：对照组 治疗组 对照组 干扰素治疗后干扰素治疗后7 7年累积年累积 HBeAgHBeAg、HBsAgHBsAg转阴率明显高于对照组转阴率明显高于对照组 累积去除率 月 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 HBeAg HBsAg 实线：
8、治疗组 虚线：对照组 干扰素治疗患者干扰素治疗患者 原发性肝癌发生率降低原发性肝癌发生率降低 HCC累积发病率(%)50 25 0 2 4 6 8 10 12 对照组 P=0.013 治疗组 随访时间年 Hepatolo999,29:971-975 干扰素治疗患者的生存率更高干扰素治疗患者的生存率更高 累积生存率(%)0 2 4 6 8 10 12 50 75 100 治疗组 P=0.018 对照组 随访时间年,29:971-975 干扰素治疗的疗程 对于HBeAg阳性的病人，无论是否已出现治疗应答，建议干扰素疗程为4-6个月6-12个月 对于HBeAg阳性的无应答者或HBeAg阴性的患者，1
9、2个月疗程更为有益。建议在干扰素治疗结束后继续随访6-12个月以观察是否有延迟应答，明确应答是否持久，从而确定是否需要复治或是采取其它治疗。应答率 HBeAg阳性且ALT水平高于正常值上限三倍的病人在结束干扰素治疗6到12个月后的应答率接近3040对照组仅为1020；亚洲病人治疗应答率略低于白种病人；ALT水平异常的亚洲病人的治疗应答率与白种病人相似；大于12个月的疗程可以提高HBeAg的血清转换率；慢性HBV感染且ALT水平高的儿童，其对-干扰素治疗的应答率与成人相似；聚乙二醇化2a-干扰素还需通过进一步的期临床实验来验证。维持应答的持久性及其影响因素 治疗前ALT水平较低的病人1.3-3U
10、LN血清转换率较低；一旦到达HBeAg血清转换，大于80的患者可获得持久的缓解；长期随访中局部病人还可出现HBsAg消失，但这种情况在亚洲病人中少见。HBeAg阴性而HBV-DNA阳性患者 此类患者在乙肝活动时用干扰素治疗可出现治疗应答；治疗结束后往往会复发；对复发病人复治的治疗应答率2040。干扰素治疗慢性乙肝共识干扰素治疗慢性乙肝共识 持久应答率：持久应答率：2020-40%40%几点共识：几点共识：适应证：适应证：ALTALT升高升高(3(3-5 5ULN)ULN)、HBeAgHBeAg和和HBV DNAHBV DNA阳性的慢性乙型肝炎阳性的慢性乙型肝炎 禁忌证：重型肝炎和失代偿期肝硬化
11、禁忌证：重型肝炎和失代偿期肝硬化 不宜用于慢性不宜用于慢性HBVHBV携带者和携带者和E E抗原阴性的抗原阴性的慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎 剂量和疗程：剂量和疗程：5MU tiw,5MU tiw,疗程：疗程：6 6个月个月 完全应答者多数可获持久疗效完全应答者多数可获持久疗效 干扰素应答者可降低肝硬化和肝细胞性干扰素应答者可降低肝硬化和肝细胞性肝癌的发生肝癌的发生 不良反响较多、较大不良反响较多、较大 PEGPEG干扰素干扰素 的特点的特点 和对慢性乙型肝炎治疗的临床研究和对慢性乙型肝炎治疗的临床研究 PEGPEG即即Polyethylene GlycolPolyethylene Glycol-
12、聚乙二醇聚乙二醇 PEGPEG为大分子物质，与干扰素为大分子物质，与干扰素 连接成连接成为大分子的聚乙二醇干扰素为大分子的聚乙二醇干扰素 PEG-IFN a Pegylated Interferon a PEGylated Interferons(聚乙二醇干扰素)PEG(40kDa)IFN -2a(PEGASYS)PEG(12kDa)IFN -2b(PEG-Intron)PEG干扰素的特性干扰素的特性 水溶性，易迅速吸收水溶性，易迅速吸收 无毒性无毒性 分子量大，从肾脏排泄慢，半衰期明显延长分子量大，从肾脏排泄慢，半衰期明显延长达达40 h(一般干扰素为一般干扰素为3-4 h)随随PEG逐惭降
13、解缓释干扰素，使血清干扰素逐惭降解缓释干扰素，使血清干扰素维持恒定的有效浓度达维持恒定的有效浓度达168 h，可每周注射，可每周注射1次次 降低抗原性，减少干扰素抗体的产生降低抗原性，减少干扰素抗体的产生 Pegylated Interferons 25 50 75 100 125 150 2 4 6 8 10 12 14 Mon Tue Wed Thur Fri Sat Sun 25 50 75 100 125 150 5 10 15 20 25 Mon Tue Wed Thur Fri Sat Sun 0 0 Interferon 3 MIU Given 3 Time a Week Tim
14、e(hours over 1 week)Pegylated interferon 2a 180g Subcutaneously Once Weekly Time(hours over 1 week)Clin Pharmacol Ther.1996:59:636-646 Interferon(U/ml)PEG-IFN(ng/ml)A Phase II Open Label Study Evaluating the Safety and Efficacy of Peginterferon alfa-2a(40KD)vs Interferon alfa-2a in Interferon-Na ve
15、Patients with Chronic Hepatitis B Graham Cooksley,M.D.AASLD Annual Meeting Dallas,November 2001 Study Design 48 weeks 24 week follow-up EOF Study weeks 48 194 IFN-naive randomised 90 g PEG-IFN -2a(40KD)qw 180 g PEG-IFN -2a(40KD)qw 270 g PEG-IFN -2a(40KD)qw 24 weeks EOT 0 6 12 18 24 4.5 MIU IFN -2a t
16、iw On-Treatment Quantitative HBeAg 4.5 MIU IFN -2a 90 g PEG-IFN -2a(40KD)180 g PEG-IFN -2a(40KD)270 g PEG-IFN -2a(40KD)Study Weeks Median HBeAg reduction 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1 2 4 8 12 16 24 Baseline 20 随访结束后HBeAg 转阴和转换率 Treatment HBeAg Loss Seroconversion IFN -2a 4.5 MIU tiw(n=51)25%25%PEG-IFN -2a(40KD)qw 90 m mg(n=49)37%37%180 m mg(n=46)35%33%270 m mg(n=48)29%27%0 5 10 15 20 25 30 Patients with response(%)End-of-Follow-up Combined Responsex xHBeAg loss,HBV DNA 5ULN组血清转换率为64对照组为14;