1、ANCA相关性血管炎诊疗进相关性血管炎诊疗进展展 海南省人民医院呼吸科海南省人民医院呼吸科 吴海洪吴海洪 系统性血管炎历史系统性血管炎历史 KussmalKussmal，1866 1866 结节性动脉周围炎结节性动脉周围炎 FerrariFerrari，1903 PAN1903 PAN ChurgChurg-StrussStruss，1951 1951 伴变态反响的肉芽肿伴变态反响的肉芽肿 Zeek,1952 Zeek,1952 提出血管炎分类提出血管炎分类 Davies,1982 Davies,1982 发现发现ANCAANCA van der Woude,1985 Cvan der Wou
2、de,1985 C-ANCAANCA与与WegenerWegener Falk,Jennette,1985 Falk,Jennette,1985 确定确定P P-ANCAANCA靶抗原靶抗原MPOMPO Ludemann,1990 CLudemann,1990 C-ANCAANCA靶抗原为靶抗原为PR3PR3 ARA,1990 ARA,1990 血管炎诊断标准血管炎诊断标准 Chapel Hill,1994 Chapel Hill,1994 血管炎重新命名、分类血管炎重新命名、分类 系统性血管炎命名分类系统性血管炎命名分类Chapel Hill，1994 大血管大血管 巨细胞颞动脉炎巨细胞颞动
3、脉炎 TakayasuTakayasu动脉炎动脉炎 中血管中血管 结节性多动脉炎经典型结节性多动脉炎结节性多动脉炎经典型结节性多动脉炎 Kawasaki Kawasaki 病病 小血管小血管 韦格纳肉芽肿病韦格纳肉芽肿病WegenerWegeners granulomatosis,WGs granulomatosis,WG 变应性肉芽肿性血管炎变应性肉芽肿性血管炎ChurgChurg-Strauss syndrome,CSSStrauss syndrome,CSS 显微镜下型多血管炎显微镜下型多血管炎Microscopic polyangiitis,MPAMicroscopic polyang
4、iitis,MPA 过敏性紫癜过敏性紫癜 原发性冷球蛋白血症性血管炎原发性冷球蛋白血症性血管炎 皮肤白细胞碎裂性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎 Jennette et al.Arthritis Rheum Jennette et al.Arthritis Rheum 1994;37:1871994;37:187-192192 图图1 原发性系统性血管炎的分类 注释:ANCA2抗中性粒细胞胞质抗体;MCLN:综合征-黏膜皮肤淋巴结综合征 我国我国ANCA阳性小血管炎的特点阳性小血管炎的特点 以pANCA/MPO-ANCA为主：70-80%男女发病根本一致 儿童中3/4为女性 误漏诊严重 什么是什么
5、是 ANCA 抗中性粒细胞胞浆抗体抗中性粒细胞胞浆抗体 antineutrophil cytoplasmic antibodies 是以中性粒细胞和单核细胞胞浆成分为靶抗原的自是以中性粒细胞和单核细胞胞浆成分为靶抗原的自身抗体，主要为身抗体，主要为IgG型。型。ANCA如同抗核抗体谱一样，是一类自身抗体的总称，如同抗核抗体谱一样，是一类自身抗体的总称，其作用的抗原成分是中性粒细胞中的髓样颗粒蛋白。其作用的抗原成分是中性粒细胞中的髓样颗粒蛋白。药物药物 ANCAANCA相关性血管炎相关性血管炎 细菌感染细菌感染 病毒感染病毒感染 硅硅 气候气候 ANCA的定义和靶抗原的定义和靶抗原 C-ANCA
6、 P-ANCA 间接免疫荧光法间接免疫荧光法(IIF)中性粒细胞呈胞质弥漫性分布的均匀的颗粒样染色，称之为胞质型ANCA（C-ANCA）中性粒细胞呈环绕细胞核周围的胞质亮染，称之为核周型ANCA（P-ANCA）靶抗原靶抗原抗原特异性抗原特异性酶联免疫吸附法酶联免疫吸附法(ELISA)蛋白酶3protinase 3，PR3 髓过氧化物酶myeloperoxidase，MPO 欧洲14个小血管炎研究中心联合开展ANCA检测评估 ANCA检测方法的应用检测方法的应用 IIF联合联合ELISA检测，假设检测，假设cANCA合并抗合并抗PR3抗体阳抗体阳性，性，pANCA合并抗合并抗MPO抗体阳性，那么
7、二者用于诊抗体阳性，那么二者用于诊断原发性小血管炎的特异性到达断原发性小血管炎的特异性到达99%ANCA可以作为诊断、指导治疗和监测病情活动、复可以作为诊断、指导治疗和监测病情活动、复发的诊断血清学指标。发的诊断血清学指标。活动性活动性ANCAANCA相关性血管炎患者中相关性血管炎患者中ANCAANCA的的阳性率阳性率(%(%)疾病种类疾病种类 C-ANCA P-ANCA MPA 70 WG 80 10 CSS MPO 70的的pANCA阳性阳性,MPO PR3 pANCA阳性阳性,MPO PR3 ANA 可阳性可阳性 可阳性可阳性 阴性阴性 原发系统性小血管炎的鉴别原发系统性小血管炎的鉴别
8、韦格纳肉芽肿韦格纳肉芽肿（WG）显微镜下多血管显微镜下多血管炎炎（MPA）变应性肉芽肿性变应性肉芽肿性血管炎（血管炎（CSS）嗜酸细胞嗜酸细胞 正常正常 轻度升高轻度升高 90显著增高显著增高，大于白细胞总数大于白细胞总数的的10 预后预后 未治疗平均存活未治疗平均存活5个月，早期治个月，早期治疗可存活疗可存活5年以年以上上 5年生存率年生存率30 预后比较好预后比较好 一般实验室检查一般实验室检查 白细胞增多、血小板增高及与出血不相称的贫血 血沉(ESR)升高、C反响蛋(CRP)增高 类风湿因子(RF)阳性、球蛋白升高 蛋白尿、血尿、血尿素氮升高、肌酐升高 ANCA试验的临床使用试验的临床使
9、用 在适当的临床使用情况下，在适当的临床使用情况下，AMCAAMCA血清阳性在提示诊断中非血清阳性在提示诊断中非常有用。常有用。在大局部病例中，组织病理学是诊断的金标准。在大局部病例中，组织病理学是诊断的金标准。ANCAANCA测定阴性不能排除测定阴性不能排除ANCAANCA相关性血管炎，因为相关性血管炎，因为5050ANCAANCA相关性血管炎患者中相关性血管炎患者中1010依赖于特殊的疾病也许会依赖于特殊的疾病也许会ANCAANCA阴性。阴性。临床上未提示疾病活泼时，临床上未提示疾病活泼时，ANCAANCA存在不能暗示需要存在不能暗示需要持续治疗。持续治疗。在疾病活泼在疾病活泼ANCAAN
10、CA阳性的患者中，阳性的患者中，ANCAANCA持续阴性可提持续阴性可提供安心供安心但不能保证但不能保证疾病是不活泼的。如果疾病是不活泼的。如果疾病活泼在某些患者中出现，他们通常是有限的。疾病活泼在某些患者中出现，他们通常是有限的。在合并有在合并有ANCAANCA试验阴性的临床静止期之后试验阴性的临床静止期之后ANCAANCA再次再次变成阳性的患者，有疾病活泼的危险。但不管怎样，变成阳性的患者，有疾病活泼的危险。但不管怎样，在在ANCAANCA返回和疾病活泼之间的短暂联系是少有的。返回和疾病活泼之间的短暂联系是少有的。以下情况要注意除外以下情况要注意除外ANCA相关性血管炎相关性血管炎 中老年
11、，较重的全身炎症反响中老年，较重的全身炎症反响 发热、乏力、体重下降发热、乏力、体重下降 多系统受累多系统受累 肺、肾、关节肌肉、皮肤肺、肾、关节肌肉、皮肤 眼、耳、鼻、神经系统眼、耳、鼻、神经系统 肺肾综合征肺肾综合征 久治不愈的肺部炎症久治不愈的肺部炎症 与出血、肾功能下降不平行的贫血与出血、肾功能下降不平行的贫血 美国美国1990年年WG分类诊断标准分类诊断标准 1 1鼻鼻/口腔炎，口腔溃疡，脓性口腔炎，口腔溃疡，脓性/血性鼻分泌物血性鼻分泌物 2 2胸片示结节，固定性浸润或空洞胸片示结节，固定性浸润或空洞 3 3尿沉渣示镜下血尿尿沉渣示镜下血尿5RBC/HP5RBC/HP，或，或RBC
12、RBC管型管型 4 4活检见动脉壁，动脉周围，或血管外部位有肉芽肿活检见动脉壁，动脉周围，或血管外部位有肉芽肿性炎症性炎症 5 5 有有2 2项阳性，即可诊断为项阳性，即可诊断为WGWG 1990年美国年美国PAN及及MPA诊断标准诊断标准 1 1体重下降体重下降4kg4kg 2 2网状青斑网状青斑 3 3睾丸痛或压痛睾丸痛或压痛 4 4肌痛、无力、腿肌压痛肌痛、无力、腿肌压痛 5 5单或多神经病变单或多神经病变 6 6舒张压舒张压90mmHg90mmHg 7 7血尿素氮或肌酐升高血尿素氮或肌酐升高 8 8血清血清HBVHBV标记阳性标记阳性 9 9动脉造影异常动脉造影异常 1010活检示中、
13、小动脉炎症活检示中、小动脉炎症 11111010条中至少有条中至少有3 3条可以考虑条可以考虑PANPAN包括包括MPAMPA 变应性肉芽肿性血管炎变应性肉芽肿性血管炎CSS 哮喘史哮喘史 血嗜酸性粒细胞增高血嗜酸性粒细胞增高10%10%单神经炎，多发性单神经炎单神经炎，多发性单神经炎 游走性或一过性肺浸润游走性或一过性肺浸润 副鼻窦炎副鼻窦炎 病理病理 血管壁及血管壁外嗜酸性粒细胞浸润，甚血管壁及血管壁外嗜酸性粒细胞浸润，甚至肉芽肿形成至肉芽肿形成 4/64/6阳性可诊断阳性可诊断 丙硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶PTU诱发诱发ANCA及小及小血管炎血管炎 甲亢不合并ANCA PTU而不是MMI诱发AN
14、CA 4164服用PTU患者可出现血清ANCA，但仅少量患者出现血管炎病症。甲巯咪唑治疗仅03.4出现ANCA。PTU引起引起ANCA相关小血管炎相关小血管炎的诊断要点的诊断要点 从以下几个方面考虑从以下几个方面考虑:有服用有服用PTUPTU的病史的病史,停药后临床病症缓解停药后临床病症缓解,抗体滴度下降抗体滴度下降;有全身性表现有全身性表现:发热、乏力、体重下降发热、乏力、体重下降;多脏器受累多脏器受累:肾、肾、肺、关节、肌肉、皮肤、血液肺、关节、肌肉、皮肤、血液;组织活检组织活检:肾有肾小球毛细血管炎和肾小球毛细血管襻肾有肾小球毛细血管炎和肾小球毛细血管襻节段性纤维素样坏死节段性纤维素样坏
15、死,肺有肺泡毛细血管炎肺有肺泡毛细血管炎,皮肤有皮肤有白细胞碎裂性血管炎白细胞碎裂性血管炎,毛细血管破坏出现皮疹毛细血管破坏出现皮疹;可以发生多克隆自身免疫反响可以发生多克隆自身免疫反响,产生识别多种靶抗原的产生识别多种靶抗原的ANCA,ANCA,也可同时产生也可同时产生ANAANA。PTU诱发的诱发的ANCA相关血管炎治疗相关血管炎治疗 首选治疗停用 PTU 内脏受累可应用免疫抑制治疗 PTU、甲亢平和他巴唑的杂环内都有硫代基团，结构相似，有交叉反响，所以PTU引起的ANCA相关小血管炎患者不适宜用甲亢平、他巴唑等抗甲状腺药物替换 ANCA相关性血管炎的治疗相关性血管炎的治疗 治疗原那么 早
16、期诊断、早期联合治疗、足够疗程 ANCA相关性血管炎的治疗相关性血管炎的治疗 治疗包括三个阶段：诱导缓解阶段、维持治疗阶段 复发时治疗。诱导缓解期的治疗诱导缓解期的治疗 一般病情较重，当肾活检以急性病变为主，采用MP+CTX“双冲击治疗 MP(甲基强的松龙)1g/次，连用三天，一周后重复 CTX 1g/次，每月一次，累计6-8g 间歇期用强的松30-50mg/d 病情不太重的，可用强的松 1mg/kg/d，4-8周后减量 当强的松治疗10-14天时,口服CTX 2mg/kg/d共12周 维持期的治疗维持期的治疗 易于复发，因此其治疗不宜过早停药易于复发，因此其治疗不宜过早停药 可用硫唑嘌呤长期维持可用硫唑嘌呤长期维持1 1-2 2年年 或小剂量强的松联合硫唑嘌呤或小剂量强的松联合硫唑嘌呤 其他治疗其他治疗 血浆置换用于MP+CTX治疗欠佳的病例3-4L/d连续7天;同时给予强的松和CTX 血浆吸附 特异性单克隆抗体(campath-1 H,CD4+细胞单抗)选择性的免疫抑制剂环孢素ACsA或骁悉 静注大剂量免疫球蛋白0.4g/kg/d 终末期肾衰竭者可透析或肾移植，ANCA阳性不影响移