1、 潘长玉潘长玉 解放军总医院解放军总医院 全军内分泌代谢中心暨重全军内分泌代谢中心暨重点实验室点实验室 2022-08-07 筛查筛查糖尿病糖尿病微量白蛋白尿的重要性微量白蛋白尿的重要性 及及 ARBARB的治疗益处的治疗益处 糖尿病微量白蛋白尿患病糖尿病微量白蛋白尿患病现现状及其不良后果状及其不良后果 糖尿病蛋白尿糖尿病蛋白尿产产生的机制生的机制 血管血管紧张紧张素素II在糖尿病蛋白尿中的作用机制在糖尿病蛋白尿中的作用机制 AIIA在糖尿病蛋白尿中的重要在糖尿病蛋白尿中的重要临临床地位床地位 提提 要要 糖尿病糖尿病的临床后果的临床后果 Diabetes The leading cause
2、of new cases of end stage renal disease(40%)A 2-to 4-fold increase in cardio-vascular mortality The leading cause of new cases of blindness in working-aged adults(30%)The leading cause of nontraumatic lower extremity amputations 亚洲亚洲2型糖尿病微量白蛋白尿患病率型糖尿病微量白蛋白尿患病率 印度印度 36.3%日本日本 26.2%南亚南亚 40%男男 33%女女 中国
3、中国 42.9%(MAPS)欧洲欧洲 33%男男 19%女女 2型糖尿病微量白蛋白尿患病率型糖尿病微量白蛋白尿患病率 北京301医院，1217例(新诊断)微量白蛋白尿 10.0%，临床蛋白尿 5.9%上海中山医院，1059例 微量白蛋白尿 12.84%，临床蛋白尿 9.73%上海长征医院，500 例 微量白蛋白尿 24%河南省人民医院 736例 微量白蛋白尿 31.8%2型糖尿病微量白蛋白尿患病率型糖尿病微量白蛋白尿患病率 Overall Prevalence3,141,012,443,50,05,010,015,020,025,030,035,040,045,050,0DiagnosticP
4、ercentageMacroMicroFINNormal(China n=5143)中风中风 冠心病冠心病 P0.001 发生率发生率 (%)(%)0 10 20 30 40 MAU与心脑血管疾病的关系 Miettinen H et al.Stroke.1996;27:20332039.A:U-Prot 300mg/L A:U-Prot 300mg/L MAU2型糖尿病患者死亡的危险因子型糖尿病患者死亡的危险因子 Miettinen H et al.Stroke.1996;27:20332039.1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0 0 10 20 30 40 50 60 70
5、80 90 CVCV 生存曲线生存曲线 月月 A B C Overall:P0.001 累积 ESRD发生率(%)0 5 10 15 20 25 30 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 自诊断至出现持续蛋白尿的时间(年)2型糖尿病患者出现蛋白尿以后至终末期肾病ESRD 的进展 Humphrey et al.Ann Int Med 1989;111:788-796.CODIC研究结果研究结果 与无并发症的2型糖尿病患者相比，心血管并发症病人的人均费用增加531%，肾病并发症使治疗费用增加1310%治疗无并发症2型糖尿病的人均费用占人均年收入的比例可高达32%(上海)-73%
6、(西安)治疗有并发症2型糖尿病的人均费用占人均年收入的比例可高达119%(上海)-271%(西安)，Chen Xingbao.Chinese health economics,2003x Tang Ling.China Diabetic Journal.2003x 糖尿病微量白蛋白尿患病糖尿病微量白蛋白尿患病现现状及其不良后果状及其不良后果 糖尿病蛋白尿糖尿病蛋白尿产产生的机制生的机制 血管血管紧张紧张素素II在糖尿病蛋白尿中的作用机制在糖尿病蛋白尿中的作用机制 AIIA在糖尿病蛋白尿中的重要在糖尿病蛋白尿中的重要临临床地位床地位 提提 要要 蛋 白 尿 分 类蛋 白 尿 分 类 小球性蛋白尿
7、小球性蛋白尿 小管性蛋白尿小管性蛋白尿 组织性蛋白尿组织性蛋白尿 溢出性蛋白尿溢出性蛋白尿 分四类：分四类：2型糖尿病肾病病程 高灌注 高滤过期 DM5年 持续性微量白蛋白尿MAU)DM10-15年 临床蛋白尿期 糖尿病肾病 DM15-25年 肾功能衰竭期ESRD DM25年 50%5-10年 糖尿病肾病的临床征象糖尿病肾病的临床征象 肾小球滤过率肾小球滤过率 微量白蛋白尿微量白蛋白尿 显性蛋白尿显性蛋白尿 肾功能不全肾功能不全 肾小球肥大肾小球肥大 基底膜增厚基底膜增厚 系膜基质增多系膜基质增多 肾小球硬化肾小球硬化 高血糖高血糖 高灌注高灌注 入球小动脉阻力增高入球小动脉阻力增高 管腔缩小
8、管腔缩小 肾小球、肾小管缺血肾小球、肾小管缺血 肾单位丧失肾单位丧失 血流减少血流减少 入球小动脉血管重塑入球小动脉血管重塑 高滤过高通透机制参与高滤过高通透机制参与 糖尿病肾病蛋白尿的形成糖尿病肾病蛋白尿的形成 蛋白尿蛋白尿 早早 期期 血压增高血压增高 入球小动脉阻力降低入球小动脉阻力降低 肾单位丧失肾单位丧失 代偿肾单位高灌注高滤过代偿肾单位高灌注高滤过 球内压力增加球内压力增加 系膜增殖系膜增殖 肾小球硬化肾小球硬化 TGF-溶酶体溶酶体功能功能 蛋白蛋白尿尿 晚晚 期期 高滤过高通透机制参与高滤过高通透机制参与 糖尿病肾病蛋白尿的形成糖尿病肾病蛋白尿的形成 胞体布满直径胞体布满直径7
9、070100100nmnm的窗孔的窗孔,外表外表 被覆多聚阴离子糖蛋白被覆多聚阴离子糖蛋白,故带故带负电荷负电荷.滤 过 屏 障滤 过 屏 障 内 皮 细 胞内 皮 细 胞 脏层上皮细脏层上皮细胞胞 相邻足突之间形成裂孔相邻足突之间形成裂孔 足细胞对滤过膜的完整性起重要作用足细胞对滤过膜的完整性起重要作用 足突胞膜外表带负电荷。足突胞膜外表带负电荷。基底膜基底膜 由中间致密层和内、外疏松层组成由中间致密层和内、外疏松层组成 是肾小球选择性滤过的主要结构是肾小球选择性滤过的主要结构 系膜细胞收缩直接改变滤过面积和通透性系膜细胞收缩直接改变滤过面积和通透性 调节基质的物理性状物质和电荷调节基质的物
10、理性状物质和电荷 直接影响通过系膜的滤过率直接影响通过系膜的滤过率 系 膜 细 胞系 膜 细 胞 调节肾小球选择通透性调节肾小球选择通透性 合成肾小球基底膜合成肾小球基底膜 支持肾小球毛细胞血管支持肾小球毛细胞血管 功能功能 足细胞足细胞 初级突起初级突起 细细 胞胞 体体 足足 突突 微管和中间丝微管和中间丝占主导地位占主导地位 以肌动蛋白为结构根底以肌动蛋白为结构根底的收缩器官，通过的收缩器官，通过31 整合素复合物与整合素复合物与GBM结结合合 足细胞构成及功能 新的认识新的认识 足细胞特异性蛋白标志物与蛋白尿足细胞特异性蛋白标志物与蛋白尿 新的认识新的认识 裂孔膜蛋白裂孔膜蛋白 P-c
11、adherin nephrin Podocin Neph1 mFATq 刷状刷状缘缘蛋白蛋白 podocalyxin NHERV-2 GLEEP-1 Ezrin 骨架蛋白骨架蛋白 synaptopodin cortactin 破坏破坏 蛋蛋 白白 尿尿 新的认识新的认识 研究研究说说明明，在糖尿病在糖尿病肾肾病中病中，nephrin,podocin,CD2-AP和和podocalyxin的的蛋白蛋白质质表达均减低表达均减低，提示足提示足细细胞的胞的损伤损伤参与了蛋白尿的形成参与了蛋白尿的形成。足细胞特异性蛋白标志物足细胞特异性蛋白标志物 与糖尿病肾病蛋白尿的形成与糖尿病肾病蛋白尿的形成 J A
12、m Soc Nephrol.2003，14(8):2063-71.研究提示，血管研究提示，血管紧张紧张素素II可以造成可以造成nephrin-CD2AP-podocin 复复合体合体结结构的破坏，造成足突裂孔膜通透性增加。构的破坏，造成足突裂孔膜通透性增加。Semin Nephrol.2004 Mar;24(2):131-40.对对糖尿病糖尿病肾肾病患者的病患者的肾肾穿穿组织标组织标本研究本研究发现发现，足，足细细胞的数量及胞的数量及密度均密度均较对较对照照组显组显著减少，著减少，说说明在本病明在本病进进展展过过程中存在足程中存在足细细胞胞的的损伤损伤。Diabetes.2003 Apr;52
13、(4):1031-5.糖尿病肾病蛋白尿产生的机制糖尿病肾病蛋白尿产生的机制 糖尿病糖尿病 AngII，TGF-，ROS p21，p27，p51 VEGF 足足细细胞胞 凋亡凋亡 剥 离剥 离 增殖增殖 蛋白尿蛋白尿 内皮内皮细细胞胞 通透性通透性 蛋白尿蛋白尿 高灌注、高高灌注、高滤滤过过 肾单肾单位位 损损 伤伤 蛋白尿蛋白尿 糖尿病微量白蛋白尿患病糖尿病微量白蛋白尿患病现现状及其不良后果状及其不良后果 糖尿病蛋白尿糖尿病蛋白尿产产生的机制生的机制 血管血管紧张紧张素素II在糖尿病蛋白尿中的作用机制在糖尿病蛋白尿中的作用机制 AIIA在糖尿病蛋白尿中的重要在糖尿病蛋白尿中的重要临临床地位床地
14、位 提提 要要 AII 受体受体(AT1亚型亚型)血管收缩血管收缩 血压调节血压调节 醛固酮分泌醛固酮分泌 降压作用的主要降压作用的主要 机制机制:抑制抑制 A-II 与与 AT1 的结合的结合 交感神经激活交感神经激活 血管紧张素原血管紧张素原 A I A II ARB x The clinical significance of this pathway has not been established AII拮抗拮抗剂剂的作用机制的作用机制 糖尿病肾病肾内Ang增高的机制 合合 成成 降降 解解 高糖高糖 系膜细胞系膜细胞 肾小管肾小管 上皮细胞上皮细胞 肾素合成及活性肾素合成及活性 血
15、管紧张素原合成血管紧张素原合成 ACEACE合成及活性合成及活性 葡萄糖反响葡萄糖反响 元件被激活元件被激活 血管紧张素原血管紧张素原 转录与合成转录与合成 高糖高糖 血管紧张素血管紧张素 降解酶活性降解酶活性 血管紧张素血管紧张素II对肾小球血液动力学的影响对肾小球血液动力学的影响 Angiotensin II ()Angiotensin II (+)血管紧张素血管紧张素II引起出球小动脉的收缩；由于入球小动脉引起出球小动脉的收缩；由于入球小动脉NO的分泌，拮抗血管紧张素的分泌，拮抗血管紧张素II的作用而不引起入球小动的作用而不引起入球小动脉收缩脉收缩。肾小球内压力增高血管紧张素。肾小球内压
16、力增高血管紧张素II引起系膜细胞引起系膜细胞收缩，使肾小球滤过率收缩，使肾小球滤过率(Kf)下降。下降。结果结果 肾小球出现病理改变：肾小球出现病理改变：高灌注、高滤过、高压力高灌注、高滤过、高压力 高血糖高血糖 代谢异常代谢异常 PKC-高血压高血压 AGE 肾小球病变肾小球病变 血管通透血管通透性增强性增强 蛋白尿蛋白尿 TGF VEGF 系膜细胞增殖系膜细胞增殖 血液动力学变化血液动力学变化 细胞外基质细胞外基质 积聚积聚 细胞外基质细胞外基质 积聚积聚 Ang ET-1 AngIIAngII对糖尿病肾病细胞外基质积聚过程的影响对糖尿病肾病细胞外基质积聚过程的影响 ECM成份成份 胶原沉着胶原沉着 金属蛋白金属蛋白酶酶 胶原降解减胶原降解减少少 细胞外基质细胞外基质成份积聚成份积聚 金属蛋白金属蛋白酶抑制剂酶抑制剂 Ang-II TGF-1 mRNA TGF-1 溶酶体功能 滤过蛋白清理 肾脏组织结构改变蛋白漏出 蛋白尿 RAS活化效应的机制 PAI-1 血管紧张素II Ca2+细胞收缩细胞收缩 Src PLC IP3 转录因子激活 细胞生长增殖 炎症反响 FAK Paxilin